專利名稱：1-(2-烷基-2,3-二氫-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺?；衔锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于對褪黑激素受體具高親和力的化合物領域，特別是1-(2-烷基-2，3- 二氫_苯并呋喃_4_基)-批咯燒-3-基胺化合物，更特別是I- (2-燒基-2, 3- 二氫-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺酰基化合物。
現(xiàn)有技術(shù)失眠癥是很常見的疾病，其影響20至40%的成年群體，在老年人中的發(fā)生率日益增加。失眠癥能夠歸咎于許多原因。其中之一是對正常調(diào)節(jié)的睡-醒循環(huán)的干擾。這種不同時狀況能夠引起病理學變化。減輕該影響的有效治療在于通過調(diào)節(jié)褪黑素能系統(tǒng)重新同
步睡-醒循環(huán)(Sun L. Q. et al. ,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005,15,1345-49)。褪黑激素是哺乳動物松果腺分泌的激素，其在夜間產(chǎn)生以幫助身體調(diào)節(jié)睡-醒循環(huán)，并且其還負責光周期信息并調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜生理學。人類的褪黑激素分泌與夜間睡眠同時發(fā)生，褪黑激素水平的增加相關(guān)于夜間睡眠的增加。身體產(chǎn)生的褪黑激素量隨年齡減少，這可以解釋老年人比一般人群更頻繁地罹患失眠癥。褪黑激素在人類中的治療用途包括治療睡眠延緩綜合征和時差癥，包括治療夜間工作人員以及本身作為催眠藥。然而，其短半衰期(分鐘)限制其治療用途。合成褪黑激素及其夜間分泌受交叉上核控制，并且與環(huán)境光同步(Osamu Uchikawa et al. , J. Med. Chem. 2002,45,4222-39 ；Pandi-Perumal et al. , NatureClinical Practice2007,3(4)，221-228)。褪黑激素受體基于藥理學特征分為MT1、MT2和MT3。MTl受體位于下丘腦的中樞神經(jīng)系統(tǒng),而MT2受體分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中和視網(wǎng)膜中。MTl和MT2受體的存在也已以外周水平公開。MTl和MT2受體牽涉于許多病癥中，比如抑郁，應激，睡眠障礙，焦慮，季節(jié)性情感障礙，心血管病理，消化系統(tǒng)病理，時差癥引起的失眠或疲勞，精神分裂癥，驚恐發(fā)作，憂郁癥，食欲異常，肥胖，失眠癥，精神障礙，癲癇，糖尿病，帕金森病，老年癡呆，與一般或病理學老齡化有關(guān)的障礙，偏頭痛，遺忘癥，阿爾茨海默氏病和腦循環(huán)障礙。MT3受體已表征為與醌還原酶-2 (QR2)酶同種。MTl和MT2受體偶聯(lián)于G-蛋白質(zhì)-偶聯(lián)受體(GPCR)，其受激動劑刺激產(chǎn)生腺苷酸環(huán)化酶活性的降低和隨后的細胞內(nèi)cAMP降低。合成的褪黑激素受體激動劑是近年的熱門研究目的。除了其用于失眠癥的第一用途之外，其還可以尤其在同步受干擾的晝夜節(jié)律、老年人睡眠失調(diào)、季節(jié)性抑郁和時差癥中具有潛在應用。另外，已顯示褪黑激素受體激動劑不誘導由褪黑激素引起人類低溫、降壓或心動過緩效果中的任一種。雷美替胺，N-[2-[(SS)-I，6，7，8-四氫-2H-茚并[5，4_b]呋喃_8_基)乙基]丙酰胺(US 6034239，實施例19和20)是由美國食品和藥物局(FDA)批準的治療失眠癥的無時間限制的第一種褪黑激素受體激動劑。雷美替胺的批準代表證明褪黑激素靶標概念的重要里程碑，并且開啟了新的研究可能性。然而，越來越需要具改善特性的新化合物，比如更持續(xù)的血漿水平以提供對由褪黑激素受體介導的病癥更有效的治療。專利EP1189900B1 和 Sun L. Q. et al. , Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters (2003)，13 (24)，4381-4384，公開具有褪黑素能活性的許多I- (2，3- 二氫-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺化合物。本發(fā)明化合物與其的區(qū)別在于在2，3- 二氫-苯并呋喃環(huán)2位的特定烷基取代基。本發(fā)明化合物用于治療和預防由褪黑激素受體介導的全部疾病。褪黑激素能障礙的某些非限制性實例是抑郁，應激，睡眠障礙，焦慮，季節(jié)性情感障礙，心血管病理學狀況，消化系統(tǒng)病理，時差癥引起的失眠或疲勞，精神分裂癥，驚恐發(fā)作，憂郁癥，食欲異常，肥胖，失眠癥，精神障礙，癲癇，糖尿病，帕金森病，老年癡呆，與一般或 病理學老齡化有關(guān)的障礙，偏頭痛，遺忘癥，阿爾茨海默氏病和腦循環(huán)障礙。 發(fā)明詳述本發(fā)明涉及游離或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物和對映體形式的通式I的I- (2-烷基-2，3- 二氫-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺酰基化合物
權(quán)利要求
1.I-(2-烷基-2，3- ニ氫-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺酰基化合物，其中所述化合物選自 (i)N-((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)こ酰胺； (ii)2，2，2-三氟-N- ((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3- ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯燒-3-基)こ酰胺； (iii)N-((3S)-l-(7-氟-2-甲基-2，3_ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丙酰胺； (iv)2-氟-N- ((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3- ニ氫苯并呋喃_4_基)吡咯烷-3-基)丙酰胺； (V) N-((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丁酰胺； (vi)N-((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)異丁酰胺； (vii)N-((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)環(huán)丙烷甲酰胺； (viii)N-((3S)-l-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)戊酰胺； (ix)N-((3S)-l-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)-2-甲基丁酰胺； (X) (3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3- ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸甲酯； (xi)(3S)-l-(7-氟-2-甲基-2，3_ ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基氨基甲酸こ酷； (xii)I-こ基-3-((3S)-I-(7-氟-2-甲基-2，3-ニ氫苯并呋喃_4_基)吡咯烷-3-基)服； (xi i i) N-((3S)-I-(2-甲基-2，3-ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)こ酰胺； (xiv)2,2,2-三氟-N- ((3S)-I-(2-甲基-2，3- ニ氫苯并呋喃_4_基)吡咯烷_3_基)こ酰胺； (xv)N-((3S)-l-(2-甲基-2，3-ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丙酰胺； (xvi)N-((3S)-I-(2-甲基-2，3-ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)異丁酰胺； (xvii)N-((3S)-I-(2-甲基-2，3-ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)環(huán)丙烷甲酰胺； (xvi i i) 3-甲基-N-((3S)-I-(2-甲基-2，3-ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丁酰胺； (xix)N-((3S)-I-(2-こ基-2，3-ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)こ酰胺； (xx)N-((3S)-l-(2-こ基-2，3-ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丙酰胺；和 (xxi)N-((3S)-I-(2-丙基-2，3-ニ氫苯并呋喃-4-基)吡咯烷_3_基)丙酰胺；和 其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，水合物，或?qū)τ丑w形式。
2.權(quán)利要求I的化合物制備治療或預防褪黑激素能障礙的藥用產(chǎn)品的用途。
3.權(quán)利要求2的用途，其中所述褪黑激素能障礙選自抑郁，應激，睡眠障礙，焦慮，季節(jié)性情感障礙，心血管病理學狀況，消化系統(tǒng)病理學狀況，時差癥引起的失眠或疲勞，精神分裂癥，驚恐發(fā)作，憂郁癥，食欲異常，肥胖，失眠癥，精神障礙，癲癇，糖尿病，帕金森病，老年癡呆，與一般或病理學老齡化有關(guān)的障礙，偏頭痛，遺忘癥，阿爾茨海默氏病和腦循環(huán)障礙。
4.藥物組合物，包含權(quán)利要求I的化合物和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物制備治療或預防褪黑激素能障礙的藥用產(chǎn)品的用途。
6.權(quán)利要求5的用途，其中所述褪黑激素能障礙選自抑郁，應激，睡眠障礙，焦慮，季節(jié)性情感障礙，心血管病理學狀況，消化系統(tǒng)病理學狀況，時差癥引起的失眠或疲勞，精神分裂癥，驚恐發(fā)作，憂郁癥，食欲異常，肥胖，失眠癥，精神障礙，癲癇，糖尿病，帕金森病，老年癡呆，與一般或病理學老齡化有關(guān)的障礙，偏頭痛，遺忘癥，阿爾茨海默氏病和腦循環(huán)障礙。
7.治療或預防褪黑激素能障礙的方法，包括將有效量的一種或多種權(quán)利要求I的化合物給予患者。
8.如權(quán)利要求I所定義的化合物在治療或預防褪黑激素能障礙的方法中的用途。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中所述褪黑激素能障礙選自抑郁，應激，睡眠障礙，焦慮，季節(jié)性情感障礙，心血管病理學狀況，消化系統(tǒng)病理學狀況，時差癥引起的失眠或疲勞，精神分裂癥，驚恐發(fā)作，憂郁癥，食欲異常，肥胖，失眠癥，精神障礙，癲癇，糖尿病，帕金森病，老年癡呆，與一般或病理學老齡化有關(guān)的障礙，偏頭痛，遺忘癥，阿爾茨海默氏病和腦循環(huán)障礙。
全文摘要
本發(fā)明提供新的1-(2-烷基-2，3-二氫-苯并呋喃-4-基)-吡咯烷-3-基胺?；衔?，其治療或預防褪黑激素能障礙的用途，及其組合物。
文檔編號C07D405/04GK102803253SQ201080026508
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月15日
發(fā)明者J·L·法爾庫, A·帕羅米爾 申請人:菲爾若國際公司