本發(fā)明涉及一種二氫苯并呋喃類化合物的合成方法，屬于有機合成技術領域。

背景技術：

二氫苯并呋喃是許多具有抗氧化活性，抗菌活性和抗艾滋病毒活性的天然產(chǎn)物核心骨架，受到了許多有機化學家的廣泛關注。其中通過苯酚與烯烴的氧化[3+2]環(huán)加成反應構(gòu)建二氫苯并呋喃骨架的方法由于原料簡單易得，且苯酚容易被氧化而倍受青睞。根據(jù)氧化條件的不同，目前文獻報道的苯酚與烯烴的氧化[3+2]環(huán)加成反應大致可以分為兩種：（1）高價碘試劑、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（DDQ）、單電子金屬氧化劑、電化學氧化或Na₂S₂O₈等參與的氧化[3+2]環(huán)加成反應。（2）FeCl₃·(H₂O)₆/DTBP（過氧叔丁醇），F(xiàn)eCl₃/DDQ，HOTf（三氟甲磺酸）/BQ（苯醌），可見光/ Ru(bpz)₃(PF₆)₂/(NH₄)₂S₂O₈ 或可見光/mpg-C₃N₄/air等參與的催化氧化[3+2]環(huán)加成方法。其中DDQ由于具有較高的氧化活性已被用于苯酚與烯烴的[3+2]氧化環(huán)加成反應中。

目前文獻報道的DDQ參與的苯酚與烯烴的氧化[3+2]環(huán)加成反應構(gòu)建二氫苯并呋喃的方法中，使用FeCl₃/DDQ體系催化氧化的效果較好、適用范圍較廣、產(chǎn)率也較高，而DDQ直接氧化反應產(chǎn)率較低，底物適用范圍很窄。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于不用催化劑的情況下，提供一種簡單、高效、易于工業(yè)化的二氫苯并呋喃類化合物的新合成方法。

本發(fā)明實現(xiàn)過程如下：

一種二氫苯并呋喃類化合物的合成方法，包括如下步驟：

苯酚衍生物（a）和苯乙烯衍生物（b）在DDQ存在下發(fā)生氧化[3+2]環(huán)加成反應得到相應的二氫苯并呋喃類化合物（c），

式中R¹為C₁-C₄的烷氧基或乙酰胺基；R²選自氫、C₁-C₄的烷基或鹵素；R³，R⁴選自氫、C₁-C₄的烷基或芳基。

上述反應所用溶劑為乙腈、TFE（2,2,2-三氟乙醇）或HFIP（六氟異丙醇），優(yōu)選為六氟異丙醇。

上述反應中苯酚衍生物、苯乙烯衍生物與DDQ的摩爾數(shù)之比為1:1.5～2.5: 1.0～1.5。

上述環(huán)加成反應后用硅膠柱純化得到相應的二氫苯并呋喃類化合物。

本發(fā)明在不用催化劑的情況下，用DDQ為氧化劑，室溫下快速高效地通過苯酚衍生物與苯乙烯衍生物的氧化[3+2]環(huán)加成反應，制備了一系列二氫苯并呋喃類化合物。該方法原料易得、反應步驟少、條件溫和、產(chǎn)率較高、操作簡便、易于實現(xiàn)工業(yè)化。

具體實施方式

本發(fā)明所用原料苯酚和苯乙烯衍生物均可通過商業(yè)渠道購買得到。

實施例1

在干燥的反應瓶中依次加入對甲氧基苯酚（0.15mmol），HFIP 1mL，苯乙烯（0.3mmol），攪拌并緩慢加入DDQ（0.18mmol）。薄層色譜監(jiān)測反應，反應結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50為洗脫劑，柱層析分離純化得到相應二氫苯并呋喃為淡黃色油狀液體，產(chǎn)率88%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46-7.30 (m, 5H), 6.83-6.76 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 5.75 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 15.7, 9.3 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 15.7, 8.2 Hz, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 154.3, 153.78, 142.0, 128.7, 128.0, 127.5, 125.8, 113.0, 111.2, 109.2, 84.2, 56.1, 38.9. HRMS (ESI⁺): m/z [M+Na]⁺ calcd for C₁₅H₁₄NaO₂⁺ 249.0886; found 249.0888。

與實施例1類似，不同的是溶劑HFIP使用MeCN代替，產(chǎn)率為12%。

與實施例1類似，不同的是溶劑HFIP使用TFE代替，產(chǎn)率為27%。

實施例2

在干燥的反應瓶中依次加入對乙氧基苯酚（0.15mmol），HFIP 1mL，2-苯丙烯（0.3mmol），攪拌并緩慢加入DDQ（0.18mmol）。薄層色譜監(jiān)測反應，反應結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50為洗脫劑，柱層析分離純化得到相應二氫苯并呋喃為白色固體，產(chǎn)率90%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.50-7.43 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74-6.65 (m, 2H), 3.93 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36 (s, J = 15.5 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 153.4, 153.0, 146.9, 128.3, 127.4, 127.0, 124.5, 113.9, 112.1, 109.4, 89.1, 64.3, 45.2, 29.2, 15.0. HRMS (ESI⁺): m/z [M+Na]⁺ calcd for C₁₇H₁₈NaO₂⁺ 277.1199, found 277.1199。

與實施例2類似，不同的是溶劑HFIP使用MeCN代替，產(chǎn)率為14%。

與實施例2類似，不同的是溶劑HFIP使用TFE代替，產(chǎn)率為30%。

實施例3

在干燥的反應瓶中依次加入對甲氧基苯酚（0.15mmol），HFIP 1mL，1,2-二氫萘（0.3mmol），攪拌并緩慢加入DDQ（0.18mmol）。薄層色譜監(jiān)測反應，反應結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50為洗脫劑，柱層析分離純化得到相應二氫苯并呋喃為黃色油狀液體，產(chǎn)率68%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.64-7.58 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.80-6.71 (m, 2H), 5.75-5.68 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76-3.67 (m, 1H), 2.86-2.66 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 154.29, 153.50, 138.84, 133.58, 132.53, 130.22, 128.53, 128.32, 126.75, 112.99, 110.84, 109.51, 82.05, 56.08, 41.68, 27.94, 27.71. HRMS (ESI⁺): m/z [M+Na]⁺ calcd for C₁₇H₁₆NaO₂⁺275.1043, found 275.1044。

與實施例3類似，不同的是溶劑HFIP使用MeCN代替，產(chǎn)率為10%。

與實施例3類似，不同的是溶劑HFIP使用TFE代替，產(chǎn)率為25%。

實施例4

在干燥的反應瓶中依次加入對甲氧基苯酚（0.15mmol），HFIP 1mL，對氟苯乙烯（0.3mmol），攪拌并緩慢加入DDQ（0.18mmol）。薄層色譜監(jiān)測反應，反應結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50為洗脫劑，柱層析分離純化得到相應二氫苯并呋喃為無色液體，產(chǎn)率50%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)δ 7.41-7.34 (m, 2H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 15.7, 9.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 15.7, 8.2 Hz, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 161.2, 154.3, 153.5, 137.8, 127.6, 127.5, 127.3, 115.6, 115.4, 113.0, 111.2, 109.2, 83.6, 56.0, 38.9.

HRMS (ESI⁺): m/z [M+Na]⁺calcd for C₁₅H₁₃NaO₂⁺267.0792 and 268.0825, found 267.0788 and 268.0811。

實施例5

在干燥的反應瓶中依次加入對甲氧基苯酚（0.15mmol），HFIP 1mL，對叔丁基苯乙烯（0.3mmol），攪拌并緩慢加入DDQ（0.18mmol）。薄層色譜監(jiān)測反應，反應結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50為洗脫劑，柱層析分離純化得到相應二氫苯并呋喃為淡黃色固體，產(chǎn)率89%. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.83 – 6.72 (m, 2H), 6.69 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 15.7, 9.3 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 15.7, 8.2 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ154.2, 153.8, 151.0, 138.8, 127.7, 125.7, 125.5, 112.9, 111.2, 109.2, 84.2, 56.0, 38.6, 34.6, 31.3. HRMS (ESI⁺): m/z[M+Na]⁺ calcd for C₁₉H₂₂NaO₂⁺ 305.1512, found 305.1512。

實施例6

在干燥的反應瓶中依次加入對乙酰氨基苯酚（0.15mmol），HFIP 1mL，苯乙烯（0.3mmol），攪拌并緩慢加入DDQ（0.18mmol）。薄層色譜監(jiān)測反應，反應結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50為洗脫劑，柱層析分離純化得到相應二氫苯并呋喃為白色固體，產(chǎn)率35%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 4H), 7.32 (ddd, J = 6.3, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.78 – 5.69 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 15.8, 9.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 15.8, 8.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 168.8, 156.6, 141.7, 131.0, 128.6, 128.1, 127.2, 125.7, 121.0, 118.5, 109.0, 84.5, 38.4, 24.1. HRMS (ESI⁺): m/z [M+Na]⁺ calcd for C₁₆H₁₅NNaO₂⁺276.0995, found 276.0996。

實施例7

在干燥的反應瓶中依次加入對乙氧基苯酚（0.15mmol），HFIP 1mL，1,1-二苯乙烯（0.3mmol），攪拌并緩慢加入DDQ（0.18mmol）。薄層色譜監(jiān)測反應，反應結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50為洗脫劑，柱層析分離純化得到相應二氫苯并呋喃為淡黃色液體，產(chǎn)率50%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.58-7.43 (m, 4H), 7.30 (t, J= 7.7 Hz, 4H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.71-6.65 (m, 1H), 3.92 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 153.7, 152.8, 145.4, 128.3, 127.3, 127.2, 126.0, 113.9, 111.8, 109.5, 92.5, 64.3, 44.7, 15.0. HRMS (ESI⁺): m/z[M+Na]⁺ calcd for C₂₂H₂₀NaO₂⁺ 339.1356, found 339.1354。

實施例8

在干燥的反應瓶中依次加入6-氰基-2-萘酚（0.15mmol），HFIP 1mL，苯乙烯（0.3mmol），攪拌并緩慢加入DDQ（0.18mmol）。薄層色譜監(jiān)測反應，反應結(jié)束后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，并以乙酸乙酯/石油醚=1:50為洗脫劑，柱層析分離純化得到相應二氫苯并呋喃為無色液體，產(chǎn)率37%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.43 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 9.9, 8.1 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 15.6, 10.1 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 15.6, 7.9 Hz, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 159.8, 141.4, 134.9, 132.2, 130.3, 128.8, 128.4, 128.1, 127.3, 125.7, 123.9, 119.7, 118.8, 113.8, 106.0, 85.4, 36.8. HRMS (ESI⁺): m/z[M+Na]⁺ calcd for C₁₉H₁₃NNaO ⁺ 294.0889, found 294.0878。