專利名稱：Smac模擬物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及SMAC模擬物、其組合物及其用于治療增生性疾病(包括癌癥)的用途。
背景技術(shù)：
細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)為天然存在的細(xì)胞內(nèi)蛋白，其抑制依賴胱天蛋白酶 (caspase)的細(xì)胞凋亡。SMAC(也已知為DIABLO)是另一種具有拮抗(即抑制IAP的活性) 功能的細(xì)胞內(nèi)蛋白。在正常健康細(xì)胞中，SMAC和IAP共同作用，維持健康細(xì)胞。然而，在一些疾病狀態(tài)(例如癌癥和其他增生性疾病)下，IAP不能完全被拮抗，因此阻止了細(xì)胞凋亡并導(dǎo)致或促進(jìn)了異常增殖和存活。SMAC模擬物(也已知為IAP拮抗劑)為合成的小分子，其模擬了 SMAC的四個(gè)N-末端氨基酸的結(jié)構(gòu)和IAP拮抗劑活性。SMAC模擬物通常也稱為IAP拮抗劑。當(dāng)給藥罹患增生性疾病的動(dòng)物時(shí)，所述SMAC模擬物拮抗IAP，導(dǎo)致異常增殖的細(xì)胞中細(xì)胞凋亡的增加。SMAC 肽模擬物的實(shí)例如 US 7, 517, 906 ；US 7, 309, 792 ；US 7, 419, 975 ； US 2005/0234042 ；US 2005/0261203 ；US 2006/0014700 ；US 2006/0025347 ；US 2006/0052311 ；US 2006/0128632 ；US 2006/0167066 ；US 2007/0042428 ；US 2007/032437 ； US 2008/0132485 ；WO 2005/069888 ；WO 2005/069894 ；WO 2006/010118 ；WO 2006/122408 ； WO 2006/017295 ；WO 2006/133147 ；WO 2006/128455 ；WO 2006/091972 ；WO 2006/020060 ； WO 2006/014361 ；WO 2006/097791 ；WO 2005/094818 ；WO 2008/045905 ；WO 2008/016893 ； WO 2007/136921 ；WO 2007/021825 ；WO 2007/130626 ；WO 2007/106192 ；以及 WO 2007/101347中所公開的那些。發(fā)明概述一方面，本發(fā)明為 N-{1S-[2R_(6，6' -二氟 _{4S_ 羥基 _1-[2S_(2S-甲基氨基-丙酰基氨基)_ 丁?；鵠-吡咯烷-2R-基甲基}-1Η，1' H-[2，2']聯(lián)吲哚_3_基甲基)-4S-羥基-吡咯烷-1-羰基]-丙基} -2S-甲基氨基-丙酰胺及其藥學(xué)上可接受的鹽， 以及多種形式的該化合物及其鹽(如下文所述)。該化合物具有以下結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.藥物組合物，其包括下式化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其用于治療增生性疾病。
4.權(quán)利要求2的藥物組合物，其用于治療癌癥。
5.權(quán)利要求2、3或4的藥物組合物，其為注射用無(wú)菌液體。
6.權(quán)利要求2、3、4或5的藥物組合物，其為單位劑量形式。
7.一種在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療增生性疾病的方法，其包括向所述動(dòng)物體內(nèi)給藥有效量的化合物15。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述增生性疾病為選自以下的癌癥肺腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、乳腺癌、間皮瘤、外周神經(jīng)瘤、膀胱癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、黑素瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、與 AIDS相關(guān)的淋巴瘤、肛門癌、膀胱癌、腦脊膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、乳腺癌、子宮頸癌、慢性骨髓增生障礙(例如，慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性髓性白血病)、結(jié)腸癌、內(nèi)分泌腺癌、子宮內(nèi)膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因氏肉瘤、顱外生殖細(xì)胞瘤、性腺外生殖細(xì)胞瘤、肝外膽管癌、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、妊娠性滋養(yǎng)層細(xì)胞瘤、毛細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤、 非霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼內(nèi)黑素瘤、胰島細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、喉癌、白血病、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞樣白血病、唇癌、口腔癌、肝癌、男性乳腺癌、惡性間皮細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、黑素瘤、默克爾細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移的鱗狀頸癌、多發(fā)性骨髓瘤和其它血漿細(xì)胞新生物、 蕈樣肉芽腫病和塞扎里綜合征、骨髓增生異常綜合征、鼻咽癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、口咽癌、包括骨肉瘤和骨的惡性纖維組織細(xì)胞瘤在內(nèi)的骨癌、卵巢上皮癌、 卵巢生殖細(xì)胞瘤、卵巢的低度惡性潛能腫瘤、胰腺癌、鼻旁竇癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、垂體瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細(xì)胞癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、幕上的原發(fā)性神經(jīng)外胚層瘤、成松果體細(xì)胞瘤、睪丸癌、胸腺瘤、 胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管的移行細(xì)胞癌、尿道癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌、維爾姆斯瘤和其它兒童腎腫瘤。
9.權(quán)利要求7的方法，其中所述增生性疾病為選自以下的癌癥肉瘤、膀胱癌、卵巢癌、 乳腺癌、腦癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、血癌、皮膚癌、肺癌和骨癌。
10.權(quán)利要求7的方法，其中所述癌癥選自結(jié)腸直腸癌、腎癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、急性髓細(xì)胞樣白血病、小細(xì)胞肺細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、 橫紋肌肉瘤和基底細(xì)胞癌。
11.一種誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的方法，其包括將所述細(xì)胞與化合物15或其藥學(xué)上可接受的鹽接觸。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述細(xì)胞為癌細(xì)胞。
13.權(quán)利要求7至12中任一項(xiàng)的方法，其包括與將化合物15的給藥與第二種癌癥療法組合，其中所述療法選自放射、化療、免疫治療、光動(dòng)力治療或它們的組合。
14.一種在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療自身免疫疾病的方法，其中所述自身免疫疾病為其中由細(xì)胞凋亡的異常調(diào)節(jié)導(dǎo)致或促進(jìn)的癥狀的疾病，且其選自系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬和特發(fā)性血小板減少性紫癜(Werlhof病)，其包括向所述動(dòng)物體內(nèi)給藥有效量的化合物 15或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.化合物，其選自化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13和保護(hù)的化合物15。
16.權(quán)利要求15的化合物，其為化合物14。
17.制備化合物15的方法，其包括將保護(hù)的化合物15脫保護(hù)。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述保護(hù)的化合物15為化合物14。
19.化合物，其選自化合物19、化合物20、化合物28、化合物四、化合物31和化合物32。
全文摘要
SMAC模擬物及其藥物組合物和使用方法。
文檔編號(hào)C07D217/00GK102471275SQ201080031798
公開日2012年5月23日 申請(qǐng)日期2010年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月2日
發(fā)明者M.G.拉波特, S.M.康頓, S.R.里平, 鄧一軍 申請(qǐng)人:泰特拉洛吉克藥業(yè)公司