專利名稱：4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基) 哌嗪-1-基)苯甲酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一個抗癌化合物分子ABT463的中間體羧酸片段[4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸]的改進(jìn)合成方法。
背景技術(shù)：
ABT-263是由雅培制藥(Abbott Laboratories)開發(fā)的一種可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的小分子Bel-2抑制劑。式1逆合成分析表明該化合物可由三個片段拼接而成。對于該羧酸片段的合成，雅培制藥公開的專利(US2009/318689 Al)和發(fā)表的論文(J. Med. Chem; 2008; 6902-6915)報道了該化合物的合成路線式2，但該路線操作復(fù)雜，產(chǎn)率較低，其中還原胺化的產(chǎn)率只有38%，而且大部分中間體都需要采用柱層析分離，不適合大規(guī)模制備。Guangjim Wang等人報道了(Synthesis; 2008; 2398 - 2404)對于該羧酸片段的新穎的合成路線式 3。但經(jīng)過我們的實驗研究，發(fā)現(xiàn)用該方法得到的化合物并非目標(biāo)化合物9，而是雙鍵位置異構(gòu)的化合物9A。我們在試驗中，對雅培制藥的路線進(jìn)行了改進(jìn)，開發(fā)了一條產(chǎn)率高，操作簡單的路線。式1
權(quán)利要求
1.4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基)哌嗪基)苯甲酸的合成方法，包括以下步驟第一步反應(yīng)以4，4-二甲基環(huán)己酮為原料，通過與三溴化磷、二氯甲烷和N，N- 二甲基甲酰胺混合溶液反應(yīng)生成2-溴-5，5- 二甲基環(huán)己基-1-烯甲醛；第二步還原反應(yīng)2-溴-5，5- 二甲基環(huán)己基-1-烯甲醛在硼氫化鈉的作用下發(fā)生還原反應(yīng)生成(2-溴-5，5- 二甲基環(huán)己基-1-烯)甲醇；第三步溴化反應(yīng)(2-溴-5，5- 二甲基環(huán)己基-1-烯)甲醇在三溴化磷的作用下發(fā)生溴化反應(yīng)生成1-溴-2-溴甲基-4，4- 二甲基環(huán)己基-I-烯，第四步反應(yīng)1-溴-2-溴甲基-4，4- 二甲基環(huán)己基-1-烯與4-(哌嗪-1-基) 苯甲酸叔丁酯發(fā)生取代反應(yīng)生成中間體4- (4- ((2-溴-5，5-二甲基環(huán)己基-1-烯基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯，第五步鈴木反應(yīng)得到4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己基-ι-烯)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸叔丁酯，第六步水解反應(yīng)生成相應(yīng)的羧酸中間體 4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4- ((2- (4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的合成方法，其特征是所述的第一步反應(yīng)中4，4-二甲基環(huán)己酮溶解在二氯甲烷中，再滴入三溴化磷、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺混合溶液，逐漸回復(fù)到室溫，攪拌3-48小時。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4- ((2- (4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸的合成方法，其特征是第二步還原反應(yīng)在混合溶劑四氫呋喃和甲醇中進(jìn)行，硼氫化鈉的加入量為0. 9-1. 1個當(dāng)量，室溫下攪拌3-48小時。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4- ((2- (4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的合成方法，其特征是第三步溴化反應(yīng)為將(2-溴-5，5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲醇溶解在甲基叔丁基醚中，冷卻至0°C，加入過量三溴化磷，室溫下攪拌8-48 小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4- ((2- (4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基)哌嗪-ι-基)苯甲酸的合成方法，其特征是第四步反應(yīng)在混合試劑中進(jìn)行，混合試劑由碘化鈉、三乙胺和N，N- 二甲基甲酰胺構(gòu)成，在60-100°C下攪拌I-M小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4- ((2- (4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的合成方法，其特征是第四步反應(yīng)1-溴-2-溴甲基-4，4- 二甲基環(huán)己基-1-烯與4-(哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯投料重量比為1. 1:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4-((2-(4-氯苯基)_5，5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基) 哌嗪-1-基)苯甲酸的合成方法，其特征是第五步鈴木反應(yīng)為將4- (4- ((2-溴-5，5-二甲基環(huán)己基-1-烯基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯、4-氯苯硼酸、二氯二三苯基磷鈀和碳酸鈉水溶液溶解在由乙二醇二甲醚、水和乙醇組成的混合溶劑中，在80-120°C下攪拌3-M小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的4-(4-((2-(4-氯苯基)_5，5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基) 哌嗪-1-基)苯甲酸的合成方法，其特征是乙二醇二甲醚水乙醇的體積比=15:6:4。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-(4- ((2- (4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸的合成方法，其特征是第六步反應(yīng)水解為將4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯溶解在二氧六環(huán)和稀鹽酸的混合溶劑中，在80°C下攪拌3-M小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一個抗癌化合物分子ABT-263的中間體羧酸片段[4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環(huán)己基-1-烯)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸]的改進(jìn)合成方法。主要解決現(xiàn)有合成方法操作復(fù)雜，產(chǎn)率低，合成成本高的問題。ABT-263的中間體羧酸片段合成包括以下步驟第一步反應(yīng)以4,4-二甲基環(huán)己酮為原料，通過與三溴化磷、二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺混合溶液反應(yīng)生成2-溴-5,5-二甲基環(huán)己基-1-烯甲醛2；第二步還原反應(yīng)化合物2在硼氫化鈉的作用下發(fā)生原反應(yīng)生成相應(yīng)醇化物；第三步溴化反應(yīng)醇化物在三溴化磷的作用下發(fā)生溴化反應(yīng)生成相應(yīng)溴代物，第四步反應(yīng)溴代物與4-(哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯發(fā)生取代反應(yīng)生成中間體4-(4-((2-溴-5,5-二甲基環(huán)己基-1-烯基)哌嗪-1-基)苯甲酸叔丁酯，經(jīng)第五步鈴木反應(yīng)和第六步水解反應(yīng)生成相應(yīng)的羧酸中間體。
文檔編號C07D295/155GK102584744SQ20111000131
公開日2012年7月18日 申請日期2011年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2011年1月6日
發(fā)明者吳松亮, 張培權(quán), 張守南, 肖貽崧, 賀海鷹, 陳曙輝 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司