專利名稱：具有抗癌活性的取代卟啉金(Ⅲ)類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了具有抗癌活性的取代卟啉金(III)類化合物及其制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
癌癥是目前致死率極高的常見病，其臨床治療手段主要為手術(shù)、放療及化療。在抗腫瘤化療藥物中，一些貴金屬配位化合物已在臨床上廣泛應(yīng)用，例如順鉬。但與大多數(shù)化療藥物一樣，順鉬的靶向選擇性較差，在殺死癌細胞的同時也傷害機體的正常細胞，表現(xiàn)出較大的毒性。Au(III)和Pt(II)都是d8電子構(gòu)型，Au(III)的四配位化合物和順鉬的平面結(jié)構(gòu)相似，因此推測Au(III)類配合物可能會具有和順鉬類似的抗癌活性。已有的研究顯示，四苯基卟啉金體外培養(yǎng)對多種人癌細胞系(如口腔癌細胞KB-3-1，宮頸癌細胞HeLa， 白血病HL-60，鼻咽癌細胞SUNE1，肝癌細胞!fepG2等)都具有較高的抑制作用[Marcon， G. ；Carotti, S. ；Corronnello, W. et al. J. Med. Chem. 2002,45,1672-1677 ；Messori, L.； Abbate, F. et al. J. Med. Chem. 2000,43, 35-41 ；Guo, Z. ；Sadler, P. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1999，38，1512 ；Che, C. Μ. ；Sun, R. W. Y. ；Yu, W. Y. et al. Chem. Commun. 2003，1718-1719 ； Wang, Y ；He, Q. Y ；Sun, R. W. Y. et al. Eur. J. Pharmacol. 2007，554 (2-3)，113-122 ；Wang， Y. ；He, Q. Y. ；Che, C. Μ. et al. Proteomics. 2006,6 (1), 131-142 ；Wang, Y ；He, Q. Y. ；Sun, R. W. Y. et al. Cancer Res. 2005,65(24)，11553-11564.]，且抗癌活性強于順鉬。然而，四苯基卟啉金對癌細胞的靶向選擇性也較差，毒性較大，因而其實驗研究與臨床應(yīng)用之間的距離還很大。因此，進行化學(xué)修飾，使這類金屬配位化合物具有理想的抗癌活性及較低的毒副作用，則成為藥物合成領(lǐng)域攻克的技術(shù)難點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供具有抗癌活性的取代卟啉金(III)類化合物及其制備方法。本發(fā)明的第一個目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的，具有抗癌活性的取代卟啉金 (III)類化合物，其通式為
權(quán)利要求
1.具有抗癌活性的取代卟啉金(III)類化合物，其通式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有抗癌活性的取代卟啉金(III)類化合物，其特征是，所述的 R'為 H ；R"為 CO2CH 3 或 OCH3 ；X 為 C 或 N。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有抗癌活性的取代卟啉金(III)類化合物，其特征是，所述的 R'為 H ；R"為 CO2CH3 ；X 為 C。
4.具有抗癌活性的取代卟啉金(III)類化合物的制備方法，其特征是，所述的化合物以取代卟啉作為配體，在乙酸溶液體系中和氯金酸鉀反應(yīng)，然后通過氯化鋰進行離子交換獲得；所述的取代卟啉為5-(4_對甲氧基苯基)-10，15，20-三苯基卟啉或5，10，15， 20-四(4-甲氧羰基)苯基卟啉或5-(4-甲氧羰基)苯基-10，15，20-三苯基卟啉化合物或5-(4-硝基)苯基-10，15，20-三苯基卟啉化合物或5-(4-吡啶基)-10，15，20-三苯基卟啉化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的具有抗癌活性的取代卟啉金(III)類化合物的制備方法，其特征是，所述的制備方法包括以下步驟(1)將摩爾比為1 2.8-3.2 10-14的取代卟啉、氯金酸鉀、乙酸鈉以及對應(yīng)每毫摩爾取代卟啉300-610ml的冰乙酸依次加入反應(yīng)容器中，在反應(yīng)容器內(nèi)回流3_4h，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完全；(2)經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除步驟(1)反應(yīng)液中的乙酸得到紫色固體，將紫色固體溶于對應(yīng)每毫摩爾取代卟啉150-300ml的二氯甲烷，并用對應(yīng)每毫摩爾取代卟啉600_1220ml的蒸餾水洗滌3-5次；(3)將步驟(2)中經(jīng)蒸餾水洗滌后的溶液中的二氯甲烷相用對應(yīng)每毫摩爾取代卟啉 3. 2-4kg的無水硫酸鈉干燥，過濾，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓旋蒸除去二氯甲烷；(4)將步驟(3)中經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓旋蒸除去二氯甲烷的溶液以二氯甲烷/甲醇為淋洗劑，中性氧化鋁或硅膠柱層析，將形成的第二色帶產(chǎn)品完全除去淋洗劑二氯甲烷、甲醇， 之后用丙酮直至溶解產(chǎn)品，過濾除去不溶物；(5)將步驟(4)中的濾液加入濃度為0.1-0. 3g/mL、對應(yīng)每毫摩爾取代卟啉100_200ml 的氯化鋰溶液，緩慢旋蒸，待紫色固體出現(xiàn)，過濾后獲得具有抗癌活性的取代卟啉金(III) 類化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有抗癌活性的取代卟啉金(III)類化合物及其制備方法，屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明由取代四苯基卟啉和金配位生成取代四苯基卟啉金(III)化合物，在卟啉環(huán)上引入靶向基團，增加卟啉金的靶向選擇性，降低其毒性，進一步改善卟啉金(III)化合物的性能，以期保持或增強卟啉金(III)化合物的抗癌活性。采用本發(fā)明合成的化合物經(jīng)體外對S180細胞的檢測數(shù)據(jù)表明具有明顯的抑制作用，最高抑制率達92.386％，高于先導(dǎo)化合物四苯基卟啉金(III)，且對正常細胞的抑制作用小。本發(fā)明科學(xué)合理，制備的取代卟啉金(III)類化合物抗癌活性好，毒副作用小，制備工藝簡便可行，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號C07D487/22GK102180883SQ20111006754
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月20日
發(fā)明者吳倩, 孫良, 楊茜, 王存德, 王龍祥, 許愛華, 陳華圣 申請人:揚州大學(xué)