專利名稱：一種(4R-cis)-6-取代-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，屬于制藥領域。
背景技術：
GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯是合成降血脂藥羅蘇伐他汀(Rosuvastatin)的一個重要中間體。目前有很多關于該化合物合成路線的報道。G. Wess 等人(Wess，G. et al. Tetrahedron Lett. 1990，31，2545)報道了一種以
(S) -3，4- 二羥基丁酸甲酯為起始原料，經以下幾步生成目標化合物。
權利要求
1. 一種GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法， 其特征在于，所述GR-cis) -6-取代-2，2- 二甲基-1，3- 二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯由下述結構式(VIII)表示
2.根據權利要求1所述的GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，在步驟1)中，在惰性氣體保護下的溶劑中，于_5°C 40°C 時反應，所述惰性氣體為氮氣或氬氣；所述溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷或石油醚；所述羥基保護劑為三甲基氯硅烷、三甲基硅三氟甲磺酸酯、六甲基二硅胺烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、叔丁基二甲基硅三氟甲基磺酸酯、叔丁基二苯基氯硅烷或三異丙基氯硅烷；所述催化劑為吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、咪唑或4- 二甲氨基吡啶。
3.根據權利要求1所述的GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，在步驟幻中，所述有機鋅試劑與化合物II的摩爾比為 1. O 5. 0，所述酸水解所用的酸為鹽酸、硫酸或醋酸。
4.根據權利要求3所述的GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述有機鋅試劑由活化的鋅與溴乙酸叔丁酯在溶劑中， 于-20°C 120°C時反應制成。
5.根據權利要求4所述的GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷或石油醚。
6.根據權利要求1所述的GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，在步驟3)中，所述還原反應是在溶劑中，存在配體及還原劑的條件下，于-100 20°C進行反應。
7.根據權利要求6所述的GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述溶劑由低級脂肪醇(C1-C4)與乙醚或四氫呋喃混合而成，所述低級脂肪醇(C1-C4)與乙醚或四氫呋喃的體積比0.05 1 1.2 1;所述配體為三乙基硼、乙氧基二甲基硼、丙氧基二甲基硼、甲氧基二乙基硼、丙氧基二乙基硼、甲氧基二丙基硼或乙氧基二丙基硼，所述還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀。
8.根據權利要求1所述的GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，在步驟4)中，所述2，2- 二甲氧基丙烷與化合物IV的摩爾比為1. 0 10，在催化劑樟腦磺酸的催化下反應。
9.根據權利要求1所述的GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，在步驟幻中，所述取代反應是在溶劑中在?；瘎┐嬖诘臈l件下，于20 120°C發(fā)生乙酰氧基化反應4 60小時后，再在堿存在下水解0. 5 M小時，最終獲得化合物VI ；所述氧化反應是在溶劑和氧化劑的存在下，在堿性條件下，于20 120°C，反應4 60小時，最終獲得化合物VII。
10.根據權利要求9所述的GR-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，所述取代反應的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基亞砜、六甲基磷酰三胺或丙酮；所述?；瘎榇姿徕c、醋酸鉀或四丁基醋酸銨中的一種或兩種混合物；所述水解用的堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、金屬鈉、甲醇鈉或乙醇鈉；所述水解所用的溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、丙醚、 甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、吡啶、乙腈、丙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、 環(huán)己烷或石油醚；所述氧化反應的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基亞砜、六甲基磷酰三胺或丙酮，所述氧化劑為二甲基亞砜、堿為吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺、咪唑、4-二甲氨基吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯的制備方法，所述(4R-cis)-6-取代-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯由下述結構式(VIII)表示其中，R代表甲醛基或甲醇基；所述制備方法運用了布萊斯反應(Blaise反應)代替副反應多且復雜的Claisen酯縮合反應，在溫和的條件下達到了碳鏈增長的目的，避免了運用昂貴的LDA和低溫環(huán)境；在生成化合物VIII過程中，避免了復雜繁瑣的由醇氧化成醛的路線。
文檔編號C07D319/06GK102180862SQ20111007232
公開日2011年9月14日 申請日期2011年3月24日 優(yōu)先權日2011年3月24日
發(fā)明者劉立, 孫蕊, 孟凡民, 張福乾, 房立平, 杜體健 申請人:煙臺萬潤精細化工股份有限公司