專利名稱：環(huán)杷明類似物及其使用方法
環(huán)杷明類似物及其使用方法本發(fā)明專利申請(qǐng)是國際申請(qǐng)日為2005年8月沈日、國際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/ US2005/030406、進(jìn)入中國國家階段的申請(qǐng)?zhí)枮?00580035365. 7、發(fā)明名稱為“環(huán)杷明類似物及其使用方法”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)涉及以下美國申請(qǐng)2004年8月27日提交的系列號(hào)60/605，020，2004年 10月8日提交的系列號(hào)60/617，170，2004年11月5日提交的系列號(hào)60/625，676，2005年 5月19日提交的系列號(hào)60/683，169，這些文獻(xiàn)，每篇全文納入本文作為參考。
背景技術(shù)：
hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對(duì)于胚胎發(fā)育期間的許多過程非常必要。分泌型蛋白的 hedgehog家族成員控制細(xì)胞增殖、分化和組織圖式形成(patterning)。雖然該途徑首先在果蠅中破譯，但已證明其在無脊椎動(dòng)物與脊椎動(dòng)物，包括人中高度保守。胚胎形成后， hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的總活性在大多數(shù)細(xì)胞中降低，但在某些成人細(xì)胞類型中仍維持活性。最近，有研究顯示hedgehog途徑的不受控激活導(dǎo)致某些類型的癌癥，如下所述。Hedgehog多肽是分泌型蛋白質(zhì)，其在hedgehog途徑中起到信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)配體的功能。 示范性hedgehog基因與蛋白質(zhì)見PCT公布的WO 95/18856與WO 96/179 所述。在人中發(fā)現(xiàn)了 hedgehog 蛋白的三種不同形式Sonic hedgehog(Shh)、Desert hedgehog(Dhh)與 Indian hedgehog Qhh)。Sonic hedgehog是哺乳動(dòng)物中最普遍的hedgehog成員，也是家族 hedgehog中得到最充分鑒定的配體。分泌前，Shh經(jīng)過分子內(nèi)切割與脂質(zhì)修飾反應(yīng)。脂質(zhì)修飾的肽負(fù)責(zé)所有信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活性。兩種跨膜蛋白12-跨膜修補(bǔ)受體(Patched receptor) (Ptc)和7_跨膜平滑蛋白 (Smoothened protein) (Smo)參與 hedgehog 途徑中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。本領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)提示，Hedgehog通過與Ptc結(jié)合起作用，從而解除(realease) Ptc對(duì) Smo的抑制作用。由于Ptc和Smo均是跨膜蛋白，有人提出它們物理結(jié)合以形成受體復(fù)合物的設(shè)想，雖然間接作用機(jī)理也是可能的。Smo從Ptc的抑制中去阻遏最可能涉及Smo構(gòu)象改變。然而，Ptc對(duì)Smo的活性不是至關(guān)重要的，因?yàn)樵谕耆珱]有修補(bǔ)蛋白時(shí)Smo變?yōu)榻M成型激活(Alcedo 等，同上；Quirk 等，(1997)，Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol.，62 217-226)。一旦Smo去阻遏，其快速且高度磷酸化并轉(zhuǎn)導(dǎo)能通過Gli轉(zhuǎn)錄因子(果蠅Ci蛋白的同源物)激活轉(zhuǎn)錄的信號(hào)(Alexandre 等，(1996)，Genes Dev.，10 :2003-13))。Glil 轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)參與生長與發(fā)育的許多基因(Alexandre等，同上)。Hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在發(fā)育的許多階段，特別是在左右對(duì)稱性形成中至關(guān)重要。hedgehog信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)喪失或降低導(dǎo)致多種發(fā)育缺陷和畸形，最明顯的一種情況是獨(dú)眼(Belloni等，(1996), Nature Genetics, 14 :353-6)。最近，有報(bào)道說散發(fā)基底細(xì)胞癌(Xie等，(1998)，Nature, 391 :90-2)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的原發(fā)性神經(jīng)外胚層瘤(Reifenberger等，(1998), Cancer Res, 58 1798-803)中發(fā)生活化性(activating) hedgehog途徑突變。許多類型的癌癥也顯示hedgehog途徑的不受控激活，例如胃腸道癌癥，包括胰腺癌、食道癌、胃癌(Berman等，(2003), Nature,425 846-51 ；Thayer 等，(2003)，Nature,425 :851-56)；肺癌(Watkins 等，(2003)，Nature, 422 :313-317)；前列腺癌(Karhadkar 等，(2004)，Nature,431 :707-12 ；Sheng 等，(2004)， Molecular Cancer, 3 :29-42 ；Fan等，(2004) ,Endocrinology, 145 :3961-70)；乳腺癌(Kubo 等，。004)，Cancer Research, 64 :6071-74 ；Lewis 等，。004)，Tournal of Mammary Gland Biology and Neoplasia^ :165-181)與肝細(xì)胞癌(Sicklick等，Q005)，“ASCO大會(huì)”(ASC0 conference) ；Mohini 等，^00 ，“AACR 大會(huì)” (AACR conference))。在he此ehog途徑不受控激活的許多不同癌癥類型中，已證明hedgehog途徑的小分子抑制導(dǎo)致細(xì)胞死亡(參見，例如Berman等，2003，Nature, 425 :846-51)。目前，正在通過抑制Hedgehog途徑活性的一個(gè)或多個(gè)方面能獲得病癥或疾病的治療性作用的許多臨床病癥中研究Hedgehog途徑拮抗劑。雖然主要的焦點(diǎn)集中于癌癥，研究人員發(fā)現(xiàn)hedgehog途徑的小分子抑制顯示能緩解銀屑病的癥狀(Tas等，2004， Dermatology, 209 126-131，公布的美國專利申請(qǐng)20040072913 (納入本文作為參考))。銀屑病是極其常見的慢性皮膚病，其典型特征是通常含有具銀色鱗片的斑塊和紅斑丘疹的皮膚損傷，雖然皮膚和身體的其它部分都會(huì)有差異。目前認(rèn)為銀屑病是自身免疫疾病，但是其病原學(xué)仍不了解。吸引許多興趣的hedgehog途徑抑制劑是天然產(chǎn)物環(huán)杷明。發(fā)現(xiàn)放牧的綿羊的后代生來具有嚴(yán)重的出生畸形后，在1966年從百合加州藜蘆(Veratrum californicum)中首次分離出環(huán)杷明。為鑒定導(dǎo)致出生畸形的物質(zhì)，F(xiàn)DA研究了四基因(tetragens)可能的來源并鑒定了類固醇生物堿的蒜藜蘆堿家族，包括化合物環(huán)杷明，因?yàn)樗幕驅(qū)е鲁錾巍６嗄暌院?，發(fā)現(xiàn)環(huán)杷明的作用機(jī)理是抑制hedgehog途徑活性(Cooper等，(1998)， Science, 280 1603-7 ;Chen 等，(2002)，Genes and Development，16 :2743-8)。環(huán)杷明與相關(guān)化合物顯示能對(duì)hedgehog途徑起作用而具有抗癌癥活性。雖然開始時(shí)很有希望，但此家族的化合物或其類似物中無一成功地開發(fā)為抗癌癥藥物。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了這種需要并具有其它優(yōu)點(diǎn)。發(fā)明概述本發(fā)明提供環(huán)杷明家族的類固醇生物堿類似物，所述類似物可用于抑制細(xì)胞增殖和/或促進(jìn)細(xì)胞凋亡，例如用于治療增殖性疾病，如癌癥。本發(fā)明的hedgehog途徑拮抗劑可用于在例如具有以下表型的患者中抑制細(xì)胞或組織增殖(或其它生物學(xué)結(jié)果)Ptc喪失功能、Smo獲得功能或He此ehog獲得功能。在某些應(yīng)用中，可利用本發(fā)明抵消Hedgehog途徑有害激活的表型作用，例如 Hedgehog獲得功能、Ptc喪失功能或Smo獲得功能的突變所致的Hedgehog途徑有害激活。 例如，本方法可包括使細(xì)胞(體外或體內(nèi))與含量足以拮抗Smo依賴性途徑激活的本發(fā)明 hedgehog途徑拮抗劑(下文定義)接觸。這種拮抗劑可終止或減緩有害的細(xì)胞增殖并可導(dǎo)致細(xì)胞死亡。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法與化合物可用于在體外和/或體內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和/或細(xì)胞死亡，例如用于治療頭、頸、鼻腔、鼻竇、鼻咽、口腔、口咽、喉、舌、唾液腺、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、胰腺、胃、皮膚、食道、肝臟和膽道系統(tǒng)(biliarytree)、骨、小腸、結(jié)腸、直腸、卵巢、前列腺、肺、乳腺、淋巴系統(tǒng)、血液、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦的惡性疾病。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法與化合物可用于治療對(duì)象的銀屑病癥狀。本發(fā)明化合物可作為單一藥物或與一種或多種抗銀屑病藥物聯(lián)用來治療銀屑病。在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物局部給予需要的對(duì)象。本發(fā)明化合物還可配制為含有藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物制品以給予患者作為癌癥治療方法?？蓪⒈景l(fā)明的hedgehog途徑拮抗劑和/或含有它們的制品給予患者來治療涉及有害細(xì)胞增殖的疾病，例如頭、頸、鼻腔、鼻竇、鼻咽、口腔、口咽、喉、舌、唾液腺、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、胰腺、胃、皮膚、食道、肝臟和膽管(biliary tree)、骨、小腸、結(jié)腸、直腸、卵巢、 前列腺、肺、乳腺、淋巴系統(tǒng)、血液、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦的癌癥和/或腫瘤。在某些實(shí)施方案中，可全身性(例如胃腸外)和/或部分性(locally)(如局部(topically))給予這種化合物或制品。發(fā)明詳述本文所用術(shù)語的定義應(yīng)結(jié)合各術(shù)語在化學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域公認(rèn)的該領(lǐng)域目前狀態(tài)的定義。在適當(dāng)之處給出了范例。除非局限于具體實(shí)例，這些定義適用于整個(gè)說明書中所用的術(shù)語，無論是單獨(dú)使用還是作為較大基團(tuán)的一部分。術(shù)語“雜原子”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，指除碳或氫以外的任何元素。示范性雜原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。術(shù)語“烷基”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，包括飽和的脂族基團(tuán)，包括直鏈烷基、支鏈烷基、環(huán)烷基(脂環(huán)族)、烷基取代的環(huán)烷基與環(huán)烷基取代的烷基。在某些實(shí)施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架具有約30個(gè)或更少的碳原子(例如，C1-C3tl的直鏈、C3-C3tl的支鏈)，或者約 20個(gè)或更少的碳原子。類似地，環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)具有約3-約10個(gè)碳原子，或者在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有約5、6或7個(gè)碳。除非另有說明，可任選用合適的取代基取代烷基。取代基的數(shù)目通常受限于烷基上可用的化合價(jià)的數(shù)目；因此，可通過替換存在于未取代基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子來取代烷基。烷基的合適取代基包括鹵素、=0、= N-CN、= N-OR，、= NR，、0R，、 NR，2、SR，、S02R，、S02NR，2、NR，SO2R \ NR' CONR’ 2、NR，C00R，、NR，C0R，、CN、C00R，、C0NR，2、 00CR，、COR，與NO2，其中R，各自獨(dú)立為H、C1-C6烷基、C2-C6雜烷基、C1-C6?；?、C2-C6雜酰基、C6-C10芳基、C5-C10雜芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12雜芳基烷基，每個(gè)R’任選為一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C1-C6?；?、C1-C6雜酰基、羥基、氨基和=0的基團(tuán)取代；并且其中同一取代基上或毗鄰原子上的兩個(gè)R’可相連以形成任選最多含有3個(gè)選自 N、0和S的雜原子的3-7元環(huán)。除非碳原子數(shù)目另有說明，“低級(jí)烷基”指如上定義但在其骨架中具有1-約10個(gè)碳原子，或者1-約6個(gè)碳原子的烷基。類似地，“低級(jí)烯基”和“低級(jí)炔基”具有相似的鏈長。術(shù)語“芳烷基”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，指用芳基(例如，芳族或雜芳族基團(tuán))取代的烷基。術(shù)語“烯基”和“炔基”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，指不飽和脂族基團(tuán)，其長度類似和可能的取代與上述烷基相似，但分別含有至少一個(gè)雙鍵或三鍵，也可含有雙鍵和三鍵混合物。除非另有說明，也可任選用上述烷基的相同取代基取代烯基和炔基?！半s烷基”、“雜烯基”和“雜炔基”等與相應(yīng)的烴基(烷基、烯基和炔基)類似定義， 但“雜”術(shù)語指在骨架殘基中含有1-3個(gè)0、S或N雜原子或其組合的基團(tuán)；因此相應(yīng)烷基、烯基或炔基的至少一個(gè)碳原子為所述雜原子之一所取代從而形成雜烷基、雜烯基或雜炔基。 烷基、烯基和炔基的雜合形式(heteroform)的典型與優(yōu)選的大小通常與相應(yīng)的烴基相同， 雜合形式中可能存在的取代基與上述烴基的相同。除非另有說明，也出于化學(xué)穩(wěn)定性的原因，應(yīng)知道這種基團(tuán)不包含兩個(gè)以上連續(xù)的雜原子，除了 N或S上的氧代基團(tuán)，例如磺酰基。術(shù)語“芳基”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，指含有0-4個(gè)雜原子的5、6和7元單環(huán)芳族基團(tuán)，例如苯、萘、蒽、芘、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、三唑、批唑、批啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。 在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的那些芳基也稱為“芳基雜環(huán)”或“雜芳族”。芳環(huán)可在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置用上述取代基取代，例如商素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯(phosphinate)、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；喕酋０被?sulfonamide))、酮、醛、酯、雜環(huán)基(heterocyclyl)、 芳族或雜芳族部分、-CF3, -CN等。術(shù)語“芳基”也包括具有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，其中兩毗鄰環(huán)共用兩個(gè)或多個(gè)碳(所述環(huán)是“稠合環(huán)”)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族，例如另一環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基。術(shù)語“鄰”、“間”和“對(duì)”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，分別指1，2-、1，3_和1，4_ 二取代的苯。 例如，名稱1，2_，二甲基苯與鄰二甲基苯是同義的。術(shù)語“雜環(huán)基”、“雜芳基”或“雜環(huán)基團(tuán)”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，指其環(huán)結(jié)構(gòu)中包含1-4 個(gè)雜原子的3-約10元環(huán)結(jié)構(gòu)，或者3-約7元環(huán)。雜環(huán)也可以是多元環(huán)。雜環(huán)基團(tuán)包括， 例如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯并呋喃(isobenzofuran)、色烯(chromene)、咕噸、吩咕噸 (phenoxanthene)、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異嚼唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、噴哚、噴唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、1，5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、 噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻嗪、呋咱(furazan)、吩嗯嗪、吡咯烷、四氫呋喃(oxolane)、四氫噻吩(thiolane)、嗯唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺(如β-丙內(nèi)酰胺和吡咯烷酮(pyrrolidinone))、磺內(nèi)酰胺、磺內(nèi)酯等。雜環(huán)可在一個(gè)或多個(gè)位置用上述取代基取代，例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；?、酮、 醛、酯、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、_CF3、-CN等。術(shù)語“多環(huán)基”或“多環(huán)基團(tuán)”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，指兩個(gè)或多個(gè)環(huán)(例如，環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，其中兩毗鄰環(huán)共用兩個(gè)或多個(gè)碳，例如所述環(huán)是“稠合環(huán)”。經(jīng)非毗鄰原子連接的環(huán)稱為“橋”環(huán)。多環(huán)的各環(huán)可用上述取代基取代，例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、 羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺?；?、酮、醛、酯、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-CF3, -CN寸。術(shù)語“碳環(huán)”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，指其中各環(huán)原子是碳的芳族或非芳族環(huán)。術(shù)語“硝基”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，指-NO2 ；術(shù)語“鹵素”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，指-F、-Cl、-Br 或-I ；術(shù)語“巰基”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，指-SH ；術(shù)語“羥基”指-OH ；術(shù)語“磺酰基”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，指-S02_。“鹵化物”指定為鹵素相應(yīng)的陰離子，“擬鹵化物”具有Cotton和Wilkinson 的《高級(jí)有機(jī)化學(xué)》(Advanced Inorganic Chemistry)，第560頁給出的定義。術(shù)語“胺”、“氨基”和“銨”是本領(lǐng)域公認(rèn)的，指未取代和取代的胺，例如以下通式所表示的部分
權(quán)利要求
1. 一種方法，該方法包括將式2所示第一化合物與環(huán)丙基化試劑接觸以形成式2所示式2所示第一化合物中R1和R8各自獨(dú)立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵化物、巰基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、羥基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、?；被?、芳烷基氨基、硝基、酰硫基、羧酰胺、磺酰胺、硫酸酯、-OP(L) (OR2q) 2、-X-C (L) -R21 或-X-C (L) -X-R21 ； R1也可以是糖；各X獨(dú)立為0或NR，其中R是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基或芳烷基； L是0或S ；R2和R9獨(dú)立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、腈、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、羧基、商化物、巰基、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、?；被?、芳烷基氨基、雜芳基或雜芳烷基；R5為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、鹵化物、羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、?；被⒎纪榛被?、烷硒基、芳烷硒基、芳硒基、 烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、雜芳基或雜芳烷基；R3、R4、R6、R7、R13和R14各自獨(dú)立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、 烷氧基、芳氧基、酰氧基、商化物、羥基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、?；被⒎纪榛被?、 雜芳基或雜芳烷基；或R1與R2和/或R8與R9和它們所結(jié)合的碳連接在一起形成-(C = 0) -、- (C = S) -、- (C =N (OR20)) -、- (C = N (R20)) -、- (C = N (N (R20) (R20)))，或形成含有最多兩個(gè)選自 N、0 或 S 的雜原子的任選取代的3-8元環(huán)；或者R4與R5連接在一起和/或R5與R6連接在一起形成雙鍵； R10與R11連接在一起形成雙鍵；R12是H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、羥基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵代烷基、烷氧基、-C(O)R21, -CO2R21, -SO2R21, -C(0)N(R21) (R21)、-[C(R21)Jtl-R2^ -[(ff)-N(R21) C(O)JqR21, -[(W)-C(O)JqR21, -[(W)-C(O)OJqR21, -[(W)-OC(O)JqR21, -[(W)-SO2] qR21、- [ (W) -N (R21) SO2] qR21、- [ (W) -C (0) N (R21) ] qR21、- [ (W) -0] qR21、- [ (W) -N (R21) ] qR21 或-[(W)-S]/1 ；其中各W獨(dú)立為雙基，q是1、2、3、4、5或6 ；R15、R16和R17獨(dú)立為H、烷氧基、芳氧基、酰氧基、鹵化物、羥基、氨基、烷基氨基、 芳基氨基、?；被?、芳烷基氨基；或者R15與R16和與它們結(jié)合的碳連接在一起形第二化合物，成-C(O)-或-C(S)-；各R2tl獨(dú)立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基； 或者同一取代基上的任何兩個(gè)R2°可結(jié)合在一起形成4-8元任選取代的環(huán)；各R21獨(dú)立為H、烷基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或_[C(R2°)2]P_R25，其中ρ是0-6 ；或者同一取代基上的任何兩個(gè)R21可結(jié)合在一起形成含有最多2個(gè)選自N、0、S或P的雜原子的4-8元任選取代的環(huán)；與各薩獨(dú)立為 H、羥基、?；被?、-N(R2tl)COR2tl、-N(R2tl)C (O)OR2tl、-N(R2q) SO2(R2q)、-COR20N(R20)2, -OC(O)R20N(R2q) (R20)、-SO2N(R2q) (R20)、-N(R20) (R20)、-COOR20, -C(O) N(OH) (R21)、-0S(0)20R2°、-S(0)20R2°、-0P(L) (OR20) (OR20)^-NP(O) (OR20) (OR20)或-P(O) (OR20) (OR20)；式 2 所示第二化合物中 R1, R2, R3, R\ R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14R15, R16 和 R17 如上所定義； 和式2所示第二化合物中Rw與R11連接在一起形成Ib所表示的基團(tuán)
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，還包括將式2所示第二化合物與酸接觸以形成式1所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R13、R14、R15、R16和R17是氫。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R1是羥基、糖、-OP(L)(OR20)2, -X-C(L)-R21 或-X-C(L)-X-R21 ；或者R1和R2與和它們結(jié)合的碳連接在一起形成-C(0)-。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R4和R5連接在一起形成雙鍵。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，R1和R2與和它們結(jié)合的碳連接在一起形成-C(O)-。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R1是羥基，和R2是H。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，R5和R6連接在一起形成雙鍵。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式2所示第二化合物是
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述環(huán)丙基化試劑是1，1-鹵代烷基金屬絡(luò)合物。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述1，1_鹵代烷基金屬絡(luò)合物由二碘甲烷與K2Si形成。
全文摘要
本發(fā)明提供用于調(diào)節(jié)平滑(蛋白)依賴性途徑激活的組合物與方法。本發(fā)明提供可用于抵消Hedgehog途徑有害激活的表型作用(例如Hedgehog獲得功能、Ptc喪失功能或平滑蛋白獲得功能的突變所致)的環(huán)杷明類似物。本發(fā)明的化合物特別可用于治療癌癥。
文檔編號(hào)C07J75/00GK102241727SQ20111009439
公開日2011年11月16日 申請(qǐng)日期2005年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月27日
發(fā)明者A·C·卡斯特羅, J·R·波特, J·亞當(dāng)斯, M·A·福雷, M·特倫布萊, M·納瓦萊恩, S·加納達(dá)南奈爾 申請(qǐng)人:無限藥品股份有限公司