專利名稱：4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮中間體酰胺、合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及口服抗凝藥物利伐沙班化學合成關(guān)鍵中間體4- (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮中間體酰胺、合成方法和用于合成4- (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮以及利伐沙班藥物的用途。
背景技術(shù)：
利伐沙班，英文名Rivaroxaban，是拜耳公司開發(fā)的口服抗血栓藥物，已于2008年 9月15日和10月1日分別在加拿大和歐盟獲得上市批準，商品名為Xarelto。在中國，2009 年6月18日利伐沙班正式上市銷售，商品名為拜瑞妥。到目前為止，利伐沙班已經(jīng)在加拿大、歐盟、南美、澳大利亞、中國等多個國家和地區(qū)獲得注冊批準。
權(quán)利要求
1. 一種合成4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮(1)的中間體酰胺，其特征在于該中間體具有如下的結(jié)構(gòu)式⑵
2.如權(quán)利要求1所述的中間體酰胺，其特征在于所述的中間體是2-氯-N-(4- (2-氯乙酰胺基)苯基)-N-(2-羥乙基)乙酰胺或2-(2-氯-N-(2-氯乙酰胺基)苯基)乙酰胺基)乙基2-氯乙酸酯。
3.—種如權(quán)利要求1或2所述的中間體酰胺的合成方法，其特征在于在有機溶劑中和-20 601下，2-(4-氨基苯基氨基)乙醇與氯乙酰氯，在堿存在下反應(yīng)1 10小時；所述的2-(4-氨基苯基氨基)乙醇、氯乙酰氯和堿的摩爾比為1 2 5 2 10;所述的堿為有機堿或無機堿。
4.如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的有機堿為三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶；所述的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉；所述的有機溶劑可為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、苯、甲苯中一種或數(shù)種混合。
5.如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的無機堿為LiOH、NaOH,或KOH；所述的季銨堿為四甲基氫氧化銨、三甲基芐基氫氧化銨、四乙基氫氧化銨或三乙基芐基氫氧化銨；所述的溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯啉酮、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、四氯化碳中的一種或二到三種混合溶劑。
6.如權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于所述的產(chǎn)物采用柱層析純化。
7.—種如權(quán)利要求1或2所述的中間體酰胺的用途，其特征在于所述的中間體用于合成利伐沙班的4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮和進一步用于利伐沙班的合成。
8.如權(quán)利要求7所述的中間體酰胺的用途，其特征在于所述的合成4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮是在溶劑中和-20°C至溶劑回流溫度下，以權(quán)利要求1所述的中間體酰胺為前體，與堿反應(yīng)2 10小時得到4- (4-氨基苯基)-3-嗎啉酮；權(quán)利要求1所述的中間體酰胺和堿的摩爾比為1 1 6。
9.如權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于所述堿為無機堿或季銨堿，溶劑可為水、 甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯啉酮(NMP)、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳中一種或數(shù)種混合。
10.如權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于所述的無機堿為Li0H、Na0H，或KOH；所述的季銨堿為四甲基氫氧化銨、三甲基芐基氫氧化銨、四乙基氫氧化銨或三乙基芐基氫氧化銨；所述的溶劑為水、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、1，4_ 二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯啉酮、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、四氯化碳中的一種或二到三種混合溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮中間體酰胺、合成方法和用途，本發(fā)明的方法，具有原料廉價易得，反應(yīng)條件較為溫和，產(chǎn)率較高，中間體酰胺可以用于合成4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮，進而合成利伐沙班(Rivaroxaban)藥物。
文檔編號C07C233/43GK102320988SQ20111014854
公開日2012年1月18日 申請日期2011年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月3日
發(fā)明者孫炳峰, 林國強 申請人:中國科學院上海有機化學研究所