專利名稱：一種制備18f-flt的工藝及其配套試劑盒的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及正電子藥物及其試劑盒的制備，屬于放射性藥物及核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層(PET)是現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的尖端技術(shù)，它可從分子水平顯示機(jī)體及病灶組織的細(xì)胞代謝、細(xì)胞功能、細(xì)胞增殖狀況，是診斷腫瘤和評(píng)價(jià)腫瘤生物學(xué)特性的有利工具。目前常用的PET示蹤劑是18F-FDG，但其主要反映體內(nèi)葡萄糖代謝的情況，不能高特異性、高選擇性地檢測(cè)腫瘤，而且18F-FDG無法分辨腫瘤和炎癥。相比之下， 顯像DNA合成途徑可檢測(cè)到腫瘤細(xì)胞增殖的改變，能分辨出腫瘤和炎癥，從而能夠特異地診斷腫瘤。18F-FLT是一種胸腺嘧啶類似物，能夠和胸腺嘧啶一樣進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)，并被細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的人胸苷激酶-1 (thymidine kinase-1, TK_1)磷酸化，但由于3’端氟原子的置換，其磷酸化后的代謝產(chǎn)物不能進(jìn)一步參與DNA的合成，也不能通過細(xì)胞膜返回到組織液而滯留在細(xì)胞內(nèi)。腫瘤細(xì)胞在增殖的過程中，DNA的合成需要TK-I上調(diào)，加快核苷類底物的合成利用， 因而處于S期的細(xì)胞TK-I活性增強(qiáng)，18F-FLT PET通過反映TK-I的活性而間接反映腫瘤細(xì)胞的增殖狀況，有助于對(duì)腫瘤進(jìn)行良惡性鑒別、療效評(píng)估和預(yù)后判斷，是具有應(yīng)用前景的 PET用顯像劑。合成18F-FLT的前體較多，主要有5種，但目前報(bào)道合成效率最高的前體是 MTR-Nos-Boc-LT (3-N-Boc-5-DMTr-3-Nos-2-脫氧- β -D-胸腺嘧啶核苷)?，F(xiàn)有的制備方法，其主要步驟均是1、K222/K2C03將18F-離子從QMA柱淋洗下來，蒸發(fā)干燥；2、加入無水乙腈，干燥；3、加入前體，進(jìn)行親核取代反應(yīng)；4、加入鹽酸溶液，高溫水解；5、加入氫氧化鈉，中和；6、最后經(jīng)純化去除氟離子等雜質(zhì)，過無菌濾膜得到無色透明的中性注射液。主要反應(yīng)如下
但現(xiàn)有合成18F-FLT的工藝存在明顯不足(1)合成效率普遍較低，為了提高合成效率，需要的前體用量很大(多在30-40mg)且反應(yīng)慢，而18F-FLT的前體價(jià)格貴，增加前體用量就增加了合成成本；(2)反應(yīng)中需加入毒性很高的K222，為了去除該K222，現(xiàn)有技術(shù)均采用HPLC純化方法，繁瑣并需要時(shí)間長(zhǎng)，而由于F-18的半衰期為IlOmin左右，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間會(huì)降低合成效率；(3)另外，采用制備型HPLC分離時(shí)有比較多的放射性損失在柱上，降低了合成效率，工作量大，不宜推廣
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有合成18F-FLT的工藝的缺陷，提供了一種合成效率高、成本低的合成工藝。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案
一種制備18F-FLT的工藝，步驟如下，a、用QMA柱對(duì)加速器生產(chǎn)的18F-進(jìn)行捕獲，然后用季銨鹽溶液將QMA柱上的18F-淋洗到反應(yīng)管里；b、將步驟a中淋洗后所得18F-進(jìn)行除水；C、將18F-FLT前體MTR-Nos-Boc-LT用質(zhì)子溶劑溶解，加入到步驟b所得的18F-進(jìn)行親核氟化反應(yīng)；d、將步驟c所得親核氟化產(chǎn)物用鹽酸溶液水解，用堿性緩沖溶液中和；e、純化步驟d的中和液得到產(chǎn)品18F-FLT。進(jìn)一步地，所述步驟c的親核氟化反應(yīng)在密閉條件下加熱至100-140攝氏度進(jìn)行， 反應(yīng)時(shí)間5-20分鐘。所述步驟e的純化過程為，粗產(chǎn)品依次經(jīng)三氧化二鋁柱、C-18柱純化，再用注射用水洗柱，洗脫液經(jīng)過無菌過濾后得終產(chǎn)品。制備18F-FLT的工藝的配置試劑盒，包括前體瓶A、洗脫液瓶B、前體溶劑瓶C、酸瓶 D和堿性緩沖溶液瓶E，每10-30mg 18F-FLT前體MTR-Nos-Boc-LT所對(duì)應(yīng)的洗脫液瓶B內(nèi)包括0. 3-0. 6ml水，0. 3-0. 6ml乙腈，10-40 μ 1季銨鹽，所述的季銨鹽為TEABC或者TBAHC03。 每10-30mg 18F-FLT前體MTR-Nos-Boc-LT所對(duì)應(yīng)的前體溶劑瓶C內(nèi)包括l_4ml質(zhì)子溶劑和0.1-0.細(xì)1乙腈，所述的質(zhì)子溶劑為叔丁醇或T -戊醇或2，3-二甲基-2-丁醇。每 10-30mg 18F-FLT前體MTR-Nos-Boc-LT所對(duì)應(yīng)的酸瓶D包括2_4ml濃度為lmol/L的鹽酸。 每10-30mg 18F-FLT前體MTR-Nos-Boc-LT所對(duì)應(yīng)的堿性緩沖溶液B包括1. 7-3. 7ml濃度為lmol/L的氫氧化鈉和2ml濃度為2mol/L的乙酸鈉。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于用季銨鹽代替K2. 2. 2/K2C03，用惰性質(zhì)子溶劑溶解前體進(jìn)行氟化反應(yīng)，制備中間體的反應(yīng)是在密閉條件下進(jìn)行的，鹽酸水解完之后利用強(qiáng)堿和緩沖溶液進(jìn)行中和，HPLC純化，經(jīng)過無菌濾膜得到可應(yīng)用到臨床的產(chǎn)品。本發(fā)明所述的合成工藝適用于現(xiàn)有的18F-FLT的自動(dòng)化合成系統(tǒng)，相對(duì)于現(xiàn)有合成工藝，本發(fā)明的方法是一種高效、高穩(wěn)定性、高純度的18F-FLT合成工藝，也可用于制造新型18F-FLT等正電子藥物合成模塊。


附圖用來提供對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步理解，并且構(gòu)成說明書的一部分，與本發(fā)明的實(shí)施例一起用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。在附圖中
圖1是本發(fā)明合成的18F-FLT的HPLC分析圖，其中，a :FLT, b :18FLT ； 圖2是本發(fā)明制備的18F-FLT的模型鼠MicroPET顯像圖
圖3是本發(fā)明制備的18F-FLT的A549腫瘤MicroPET顯像藥效評(píng)價(jià)的時(shí)間活度曲線。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行說明，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的優(yōu)選實(shí)施例僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。1、試劑盒的組成
制備100個(gè)18F-FLT試劑盒，每個(gè)試劑盒中的試劑均裝在IOml安瓿瓶中，試劑盒包括
4如下主要部分A 前體，在真空干燥條件下，將比例量18F-FLT前體平均分成100份，裝在 IOml安倍瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)。B 洗脫液，C:前體溶劑，D:鹽酸，E:緩沖溶液的比例量如表1 所示。 表1實(shí)施例1-9數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表
權(quán)利要求
1.一種制備18F-FLT的工藝，其特征在于步驟如下，a、用QMA柱對(duì)加速器生產(chǎn)的 18F-進(jìn)行捕獲，然后用季銨鹽溶液將QMA柱上的18F-淋洗到反應(yīng)管里；b、將步驟a中淋洗后所得18F-進(jìn)行除水；C、將18F-FLT前體MTR-Nos-Boc-LT用質(zhì)子溶劑溶解，加入到步驟b 所得的18F-進(jìn)行親核氟化反應(yīng)；d、將步驟c所得親核氟化產(chǎn)物用酸溶液水解，用堿性緩沖溶液中和；e、純化步驟d的中和液得到產(chǎn)品18F-FLT。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備18F-FLT的工藝，其特征在于所述步驟c的親核氟化反應(yīng)在密閉條件下加熱至100-140攝氏度進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間5-20分鐘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備18F-FLT的工藝，其特征在于所述步驟e的純化過程為，粗產(chǎn)品依次經(jīng)三氧化二鋁柱、C-18柱純化，再用注射用水洗柱，洗脫液經(jīng)過無菌過濾后得終產(chǎn)品。
4.權(quán)利要求1-3所述的制備18F-FLT的工藝的配置試劑盒，包括前體瓶A、洗脫液瓶B、前體溶劑瓶C、酸瓶D和堿性緩沖溶液瓶E，其特征在于每10-30mg 18F-FLT前體 MTR-Nos-Boc-LT所對(duì)應(yīng)的洗脫液瓶B內(nèi)包括0. 3-0. 6ml水，0. 3-0. 6ml乙腈，10-40 μ 1季銨鹽，所述的季銨鹽為TEABC或者TBAHC03。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備18F-FLT的工藝的配置試劑盒，其特征在于每10_30mg 18F-FLT前體MTR-Nos-Boc-LT所對(duì)應(yīng)的前體溶劑瓶C內(nèi)包括l_4ml質(zhì)子溶劑和0. 1-0. 4ml 乙腈，所述的質(zhì)子溶劑為叔丁醇或T -戊醇或2，3- 二甲基-2- 丁醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備18F-FLT的工藝的配置試劑盒，其特征在于每10_30mg 18F-FLT前體MTR-Nos-Boc-LT所對(duì)應(yīng)的酸瓶D包括2_細(xì)1濃度為lmol/L的鹽酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備18F-FLT的工藝的配置試劑盒，其特征在于每10_30mg 18F-FLT前體MTR-Nos-Boc-LT所對(duì)應(yīng)的堿性緩沖溶液B包括1. 7-3. 7ml濃度為lmol/L的氫氧化鈉和2ml濃度為2mol/L的乙酸鈉。
全文摘要
一種制備18F-FLT的工藝及其配套試劑盒，涉及正電子藥物及其試劑盒的制備，屬于放射性藥物及核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。工藝步驟如下:a、用QMA柱對(duì)加速器生產(chǎn)的18F-進(jìn)行捕獲，然后用季銨鹽TEABC或者TBAHCO3溶液將QMA柱上的18F-淋洗到反應(yīng)管里；b、將步驟a中淋洗后所得18F-進(jìn)行除水；c、將18F-FLT前體MTR-Nos-Boc-LT用質(zhì)子溶劑溶解，加入到步驟b所得的18F-進(jìn)行親核氟化反應(yīng)；d、將步驟c所得親核氟化產(chǎn)物用鹽酸溶液水解，用堿性緩沖溶液中和；e、純化步驟d的中和液得到產(chǎn)品18F-FLT。相對(duì)于現(xiàn)有合成工藝，本發(fā)明的方法是一種高效、高穩(wěn)定性、高純度的18F-FLT合成工藝，也可用于制造新型18F-FLT等正電子藥物合成模塊。
文檔編號(hào)C07H19/073GK102329359SQ20111019793
公開日2012年1月25日 申請(qǐng)日期2011年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月15日
發(fā)明者李新平, 虞善友, 郭先偉 申請(qǐng)人:無錫江原安迪科分子核醫(yī)學(xué)研究發(fā)展有限公司