專利名稱：抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis)是機(jī)體自然衰老、老化過程的一種表現(xiàn)，是系統(tǒng)性骨骼疾病，以骨組織顯微結(jié)構(gòu)受損，骨礦成份和骨基質(zhì)等不斷減少，骨質(zhì)變薄，骨量減少，骨脆性增加和骨折危險(xiǎn)度升高為特征的一種全身性骨代謝障礙的疾病。老年人由于鈣攝入、吸收減少，加上戶外活動(dòng)和日曬受限，使維生素D合成不足，影響鈣的吸收，使得骨骼鈣質(zhì)容易被排除。目前全世界約有2億人患骨質(zhì)疏松癥，其發(fā)病率已躍居常見病、多發(fā)病的第七位， 我國老年人中患病比例占一半以上。尤其絕經(jīng)后的女性骨質(zhì)疏松的發(fā)病率更高，我國60歲以上女性的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率高達(dá)70%。由它引起的多種骨折今年來呈上升趨勢，導(dǎo)致患者殘疾、獨(dú)立生活能力降低或喪失，已成為危害老年人健康的一大問題。米諾膦酸(minnodronicacid, YM-529，Ono-5920，YH-529)，化學(xué)名為 1_ 羥基-2-[(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)]亞乙基-1，1-雙膦酸，以一水合物為藥用形式，是由Yamanouchi公司合成的第三代氮雜芳基雙磷酸鹽衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下所示在352名確診為骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后日本婦女中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)驗(yàn)證了本品(0.5、1和1*51^*(1_1，持續(xù)36周)的有效性和安全性，其間所有受試者同時(shí)使用乳酸鈣補(bǔ)劑(0.8g)，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，36周后，本品各劑量組受試者第2 4腰椎骨的骨礦密度(BMD)顯著增加(105. 65%、106. 42%和105.93% vslOO. 72%)；本品治療組受試者4周后的尿脫氧吡啶啉/肌酸酐和I型膠原交聯(lián)N末端肽 /肌酸酐比值以及12周后的血清骨特異性堿性磷酸酶水平均顯著降低(藥學(xué)進(jìn)展，2009， 33(11) :526-527)。目前，已有多種公開方法用于米諾膦酸的制備，部分涉及關(guān)鍵中間體2-(咪唑并 [1,2-a]吡啶-3-基)乙酸的合成方法，但合成工藝都存在一定的問題。US5464843公開了一種2_羧基咪唑并[l，2_a]吡啶_3_乙酸的合成方法2_氧代
戊二酸甲酯先溴代、和2-氨基吡啶反應(yīng)、再水解制得目標(biāo)化合物。合成路線見下圖
權(quán)利要求
1.一種抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于(1)α -氧代戊二酸在一定的溫度和催化條件下，和烷基醇發(fā)生酯化；(2)α -氧代戊二酸酯和溴代劑在一定的溶劑中發(fā)生溴代；(3)3-溴代-2-氧代戊二酸酯和2-氨基吡啶在一定的溶劑中發(fā)生環(huán)合；(4)環(huán)合物在一定的溶劑中、堿性條件下發(fā)生水解；(5)水解物在催化劑作用下，在一定的溫度和溶劑中發(fā)生脫羧生成米諾膦酸關(guān)鍵中間體2-(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基)乙酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于酯化所用的醇為C1 C5的烷基醇；反應(yīng)溫度為0 30°C，優(yōu)選0 10°C ；所用的催化劑為氯化氫氣體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于溴代所選用的溴代劑為溴化銅；溴代所述的溶劑優(yōu)選乙酸乙酯和氯仿的混合液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于生成環(huán)合物所用的催化劑為二價(jià)銅離子，所述的溶劑優(yōu)選95%乙醇或乙腈。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于3-溴代-2-氧代戊二酸酯和2-氨基吡啶的摩爾比為1 1.5 1，優(yōu)選1.1 1.2 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于水解所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰，優(yōu)選氫氧化鋰。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于脫羧反應(yīng)的溫度為190 220°C，所述的催化劑為銅粉，所述的溶劑可以是乙二醇或喹啉，優(yōu)選乙二醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法，其特征在于2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)乙酸的精制的溶劑可以是甲醇、乙醇、四氫呋喃、1， 4-二氧六環(huán)、冰醋酸等單一溶劑或者它們和水的混合液，優(yōu)選乙醇和水的混合液。
全文摘要
本發(fā)明屬于抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸關(guān)鍵中間體的制備方法。本發(fā)明以α-氧代戊二酸為起始原料，經(jīng)酯化、溴代、環(huán)合、水解、脫羧五步制備得到目標(biāo)產(chǎn)物。其特征在于(1)α-氧代戊二酸在一定的溫度和催化條件下，和烷基醇發(fā)生酯化；(2)α-氧代戊二酸酯和溴代劑在一定的溶劑中發(fā)生溴代；(3)3-溴代-2-氧代戊二酸酯和2-氨基吡啶在一定的溶劑中發(fā)生環(huán)合；(4)環(huán)合物在一定的溶劑中、堿性條件下發(fā)生水解；(5)水解物在催化劑作用下，在一定的溫度和溶劑中發(fā)生脫羧生成米諾膦酸關(guān)鍵中間體2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙酸。本發(fā)明所述制備方法的優(yōu)點(diǎn)是克服了文獻(xiàn)所報(bào)道的制備工藝的缺點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)新的合成關(guān)鍵中間體的方法，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明后處理更簡單，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102344448SQ20111020808
公開日2012年2月8日 申請日期2011年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2011年7月14日
發(fā)明者張萬科, 歐守珍, 陳年根, 黃劍 申請人:海南醫(yī)學(xué)院