專利名稱：提高5,5-二苯基巴比妥酸的生物利用度和增強(qiáng)其腦遞送的組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種組合物及提高巴比妥酸衍生物的生物利用度和增強(qiáng)將其向哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的遞送的方法。特別地，本發(fā)明涉及給予一種含有5，5_ 二苯基巴比妥酸鹽的口服劑，以在哺乳動(dòng)物的血液和腦中產(chǎn)生有效水平的5，5-二苯基巴比妥酸的方法，該鹽選自由鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽構(gòu)成的組。
背景技術(shù)：
5，5_二苯基巴比妥酸(DPB)是非鎮(zhèn)靜巴比妥類藥物中的一員，并且是1，3_二甲氧甲基-5，5-二苯基巴比妥酸(DMMDPB)和單甲氧甲基_5，5-二苯基巴比妥酸(MMMDPB)的代謝物。自從DPB的合成在1935年首次報(bào)道，5，5_ 二苯基巴比妥酸(DPB)的醫(yī)療用途就被忽視，部分原因是由于其缺乏傳說的催眠活性。(McElvain et al. "5, 5-Diphenylbarbituric Acid” .Τ. Am. Chem. Soc. 1935,57 :1301-04)。發(fā)現(xiàn)DPB只有在非常大的劑量時(shí)才有效，因此被認(rèn)為沒有藥學(xué)用途。DPB具有下述結(jié)構(gòu)，并以自由酸的形式存在。對(duì)于發(fā)明所能了解的范圍，沒有鹽形式的DPB被分離和報(bào)道。
權(quán)利要求
1.5，5-二苯基巴比妥酸的分離鹽在制備用于哺乳動(dòng)物抗驚厥治療的口服劑中的應(yīng)用， 其中所述5，5_ 二苯基巴比妥酸的分離鹽為5，5_ 二苯基巴比妥酸鈉，并且其中所述口服劑是固態(tài)或懸浮劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述5，5_二苯基巴比妥酸的分離鹽基本上為純物質(zhì)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述5，5_二苯基巴比妥酸的分離鹽的純度為至少約 90%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述口服劑是固態(tài)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述口服劑為片劑、丸劑、膠囊劑、囊片劑、粉劑、 顆粒劑、懸浮劑、凝膠劑或者軟凝膠劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述口服劑型選自由片劑、丸劑、膠囊劑、囊片劑構(gòu)成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述哺乳動(dòng)物是狗。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
9.一種口服劑型，包括5，5_二苯基巴比妥酸的分離鹽和藥用賦形劑，其中所述5，5_二苯基巴比妥酸的鹽為5，5_ 二苯基巴比妥酸鈉，并且其中所述口服劑型是固態(tài)或懸浮劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的口服劑型，其中所述口服劑是固態(tài)。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的口服劑型，其中所述口服劑是干的。
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的口服劑型，其中所述分離鹽包括基本上純的5，5-二苯基巴比妥酸鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的口服劑型，其中所述口服劑型為單位劑型。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的口服劑型，其中所述5，5-二苯基巴比妥酸的分離鹽含有等摩爾量的鈉陽離子和5，5-二苯基巴比妥酸的陰離子。
15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的口服劑型，其中所述口服劑型選自由片劑、丸劑、膠囊劑、囊片劑、粉劑、顆粒劑、懸浮劑、凝膠劑和軟凝膠劑構(gòu)成的組。
16.根據(jù)權(quán)利要求9所述的口服劑型，其中所述口服劑型選自由片劑、丸劑、膠囊劑、囊片劑構(gòu)成的組。
17.一種藥物產(chǎn)品，包含分離鹽形式的5，5_ 二苯基巴比妥酸，其中所述5，5_ 二苯基巴比妥酸的鹽為5，5-二苯基巴比妥酸鈉，并且其中所述藥物產(chǎn)品是固態(tài)或懸浮劑。
18.一種制備藥物組合物的方法，包括步驟a)將5，5-二苯基巴比妥酸與有機(jī)溶劑和堿混合，以形成5，5- 二苯基巴比妥酸的鹽；和b)分離所述5，5- 二苯基巴比妥酸的鹽，其中所述5，5-二苯基巴比妥酸的鹽為5，5-二苯基巴比妥酸鈉。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述堿被混合在乙醇中。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，進(jìn)一步包括將所述堿溶解在另一溶劑中并且將溶液中的所述堿加入到在有機(jī)溶劑中的5，5-二苯基巴比妥酸溶液中。
21.一種制備鹽形式的5，5_ 二苯基巴比妥酸的方法，包括步驟a)將5，5_二苯基巴比妥酸溶解在一有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑選自由四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃，二乙醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、二甲氧乙烷、二氧六環(huán)、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙醇、η-丙醇、乙二醇、1，3_ 丁二醇、乙二醇單甲醚、N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N- 二甲基咪唑啉、二甲亞砜、環(huán)丁砜、乙腈及其混合物構(gòu)成的組；b)向所述有機(jī)溶劑中加入堿，所述堿是氫氧化鈉，其被加入到溶解的5，5_二苯基巴比妥酸溶液中以形成一種鹽形式的5，5- 二苯基巴比妥酸；以及c)分離所述鹽形式的5，5-二苯基巴比妥酸。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的所述的方法，其中在步驟b)中，所述堿和所述溶解的5，5-二苯基巴比妥酸以11的摩爾比提供。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的所述的方法，其中所述分離步驟是通過過濾實(shí)施的。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的所述的方法，進(jìn)一步包括洗滌所述分離鹽形式的5，5_二苯基巴比妥酸的步驟。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的所述的方法，其中所述鹽形式是5，5_二苯基巴比妥酸鈉。
27.一種根據(jù)以下方法制備的分離鹽形式的5，5_ 二苯基巴比妥酸，所述方法包括步驟a)將5，5-二苯基巴比妥酸溶解在一有機(jī)溶劑中，所述有機(jī)溶劑選自由四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃，二乙醚、二異丙基醚、叔丁基甲基醚、二甲氧乙烷、二氧六環(huán)、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、乙醇、η-丙醇、乙二醇、1，3_ 丁二醇、乙二醇單甲醚、N， N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N- 二甲基咪唑啉、二甲亞砜、環(huán)丁砜、乙腈及其混合物構(gòu)成的組；b)向所述有機(jī)溶劑中加入堿，所述堿是氫氧化鈉，其被加到溶解的5，5_二苯基巴比妥酸溶液中，以形成鹽形式的5，5- 二苯基巴比妥酸；以及c)分離所述鹽形式的5，5-二苯基巴比妥酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種提高5，5-二苯基巴比妥酸的生物利用度和增強(qiáng)其腦遞送的組合物及方法。具體地，本發(fā)明涉及一種給予口服劑型的5，5-二苯基巴比妥酸的鈉鹽的方法，以提高5，5-二苯基巴比妥酸的生物利用度并且增強(qiáng)其腦遞送。
文檔編號(hào)C07D239/62GK102512422SQ201110335848
公開日2012年6月27日 申請(qǐng)日期2005年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月10日
發(fā)明者丹尼爾·莫羅斯, 丹尼拉·古特曼, 巴里·萊維特, 阿夫拉漢姆·亞科比, 霍華德·魯特曼 申請(qǐng)人:塔羅制藥工業(yè)有限公司