專利名稱：氨磷汀的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法，特別是涉及一種氨磷汀的制備方法。
背景技術(shù)：
氨磷汀屬于一種注射劑，可作為腫瘤放療或細(xì)胞毒性化療的輔助治療劑。該藥物為正常細(xì)胞保護(hù)劑，主要用于各種癌癥的輔助治療。在對(duì)肺癌、卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌、骨腫瘤、消化道腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤等多種癌癥患者進(jìn)行化療前應(yīng)用該藥物，可明顯減輕化療藥物所產(chǎn)生的腎臟、骨髓、心臟、耳及神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，并且不降低化療藥物的療效。放療前應(yīng)用該藥物可顯著減少口腔干燥和粘膜炎的發(fā)生。截止目前，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，合成氨磷汀的方法主要有以下兩種
第一種以2-氨基乙醇為原料，經(jīng)兩步反應(yīng)氯化得到2-氯乙胺鹽酸鹽，然后在碳酸鈉的作用下得到惡唑烷酮4，在氫化鈉和DMF溶劑中與3-溴丙基異吲哚林反應(yīng)得到5，5，經(jīng)在氫溴酸下兩步溴化得到7，7，7，7再與硫代磷酸鈉反應(yīng)得到S-2- (3-氨丙基氨基)乙基硫代磷酸即氨磷汀。該合成路線反應(yīng)步驟繁多，并且收率較低，所需要的試劑氫化鈉堿性強(qiáng)，對(duì)反應(yīng)設(shè)備的腐蝕性較大，具有一定程度的危險(xiǎn)性。并且成本高，不適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。第二種以1，3-丙二胺為原料，與環(huán)氧乙烷在0 5°C下反應(yīng)得到9，9 ;9，9經(jīng)氫溴酸溴化得到10，10，在DMSO中與硫代磷酸鈉反應(yīng)得到S-2- (3-氨丙基氨基)乙基硫代磷酸即氨磷汀，以環(huán)氧乙烷計(jì)總收率僅為四.4%。該方法以1，3-丙二胺為原料，經(jīng)縮合、溴化、 成鹽制的中間體(2- (3-氨丙基氨基)乙基溴氫溴酸鹽，收率為5. 5% 70%，且溴化溫度高為150°C，要求溴化劑使用過(guò)量達(dá)數(shù)十倍，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)48小時(shí)，不易控制；并且所產(chǎn)出溴化產(chǎn)物氧化嚴(yán)重，顏色深，收率低，對(duì)設(shè)備要求高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有氨磷汀合成工藝存在的收率低、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、不易控制等不足之處，提供一種改進(jìn)后的氨磷汀制備方法。通過(guò)本發(fā)明技術(shù)方案合成氨磷汀，其收率較高、反應(yīng)時(shí)間較短，并且成本低、易于控制。為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為
本發(fā)明提供一種氨磷汀的制備方法，所述制備方法包括以下步驟
a、銨鹽的制備首先將基本原料N-(2-羥乙基)-1，3-丙二胺投入反應(yīng)容器中，在不斷攪拌的條件下滴加濃鹽酸，N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺與濃鹽酸二者之間加入量的摩爾比為1 1. 5 3，濃鹽酸滴加完后，在15 80°C的條件下反應(yīng)30 60min，反應(yīng)結(jié)束后將其反應(yīng)溶液濃縮至干，濃縮后用乙醇進(jìn)行析晶，析晶后進(jìn)行干燥，干燥后得到N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽；
b、2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽的制備
將步驟a所得產(chǎn)物N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽加入反應(yīng)容器中，然后加入氯化劑，并滴加催化劑進(jìn)行攪拌回流，氯化劑與N- (2-羥乙基)_1，3-丙二胺鹽酸鹽二者之間的重量比為3 8 :1，催化劑與N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽二者之間的重量比為 0. 01 0. 2 :1，然后在100 110°C的條件下反應(yīng)3 他，反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)溶液澄清時(shí)， 冷卻到75 80°C，冷卻后減壓蒸餾3 4h，蒸出過(guò)量的氯化劑，蒸餾后將反應(yīng)溶液冷卻至 20 40°C ；接著在不斷攪拌的條件下，緩慢滴加占N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽重量2 3倍的乙醇，乙醇加入后放入冰箱進(jìn)行冷凍，冷凍后依次進(jìn)行抽濾、乙醇洗滌，然后進(jìn)行干燥，干燥后得到固體產(chǎn)物，然后用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶后加熱至所得固體完全溶解后，回流1. 5 2小時(shí)，并加入活性炭進(jìn)行脫色，再次進(jìn)行回流30 60分鐘，回流后進(jìn)行過(guò)濾，將所得濾液進(jìn)行蒸發(fā)，蒸發(fā)出1/3 2/3的甲醇，然后冷卻析晶，得到白色晶體即為2-(3 氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽；
c、硫代磷酸鈉的制備按照常規(guī)方法制備得到硫代磷酸鈉；
d、氨磷汀的制備首先將步驟c得到的硫代磷酸鈉和純化水加入反應(yīng)容器中，并加入碘化鉀進(jìn)行攪拌，攪拌成懸濁液待用；所述硫代磷酸鈉的加入量為步驟b所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量的0. 8 1. 3倍，所述純化水的加入量為步驟b所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量的0. 7 2. 5倍；所述碘化鉀的加入量為步驟b所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量的0. 2 0. 5倍；
將步驟b得到的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽溶解到占其重量0. 8 2. 5倍的純化水中，溶解后將所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽溶液裝入恒壓滴定漏斗中，在 15 25°C條件下，將恒壓漏斗中的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽溶液滴加到上述盛有待用懸濁液的反應(yīng)容器中，反應(yīng)2 池，反應(yīng)結(jié)束后至反應(yīng)溶液澄清，然后滴加占步驟b 所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量0.4 1.5倍的無(wú)水乙醇，在0 5°C的條件下攪拌析晶，析晶后進(jìn)行過(guò)濾，將所得濾餅溶解到占濾餅重量0. 8 5倍的純化水中，并加入占濾餅重量2 8%的活性炭進(jìn)行脫色，脫色時(shí)間為30 40min，脫色后進(jìn)行過(guò)濾，將所得濾液倒入另一反應(yīng)容器中，在0°C、不斷攪拌的條件下，滴加與所得濾液重量相同的無(wú)水乙醇進(jìn)行析晶，析晶時(shí)間為6 他，最后過(guò)濾得到產(chǎn)品氨磷汀。根據(jù)上述的氨磷汀的制備方法，步驟a中所述濃鹽酸的質(zhì)量百分濃度為30 39%。根據(jù)上述的氨磷汀的制備方法，步驟a中所述濃縮后用乙醇進(jìn)行析晶，其中的乙醇加入量為濃縮后所得產(chǎn)物重量的5 10倍。根據(jù)上述的氨磷汀的制備方法，步驟a中所述干燥是在烘箱內(nèi)進(jìn)行干燥，干燥溫度為40 60°C，干燥時(shí)間為4 》1。根據(jù)上述的氨磷汀的制備方法，步驟b中所述氯化劑為三氯氧磷、二氯亞砜、五氯化磷或三氯化磷；所述催化劑為二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。根據(jù)上述的氨磷汀的制備方法，步驟b中所述乙醇加入后放入冰箱進(jìn)行冷凍，其冷凍溫度為O -6 °C，冷凍時(shí)間為2 池。根據(jù)上述的氨磷汀的制備方法，步驟b中所述干燥是采用烘箱進(jìn)行干燥，干燥溫度為50 60°C，干燥時(shí)間為5 他；所述用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，其甲醇的加入量為干燥后得到固體產(chǎn)物重量的2 5倍。根據(jù)上述的氨磷汀的制備方法，步驟b中所述加入活性炭進(jìn)行脫色，活性炭的加入量為干燥后得到固體產(chǎn)物重量的2 5%。根據(jù)上述的氨磷汀的制備方法，步驟c中所述硫代磷酸鈉的常規(guī)制備方法為將氫氧化鈉溶解到純水中，純水的加入量是氫氧化鈉重量的3倍，充分溶解后的氫氧化鈉溶液倒入反應(yīng)容器中，在不斷攪拌的條件下，滴加占?xì)溲趸c重量0. 7 1倍的三氯硫磷，2h 內(nèi)滴加完三氯硫磷，然后在72 80°C的條件下，反應(yīng)2 3h，反應(yīng)結(jié)束后將其所得反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行冷凍，冷凍溫度為-1 _5°C，冷凍時(shí)間為10 15小時(shí)，冷凍后進(jìn)行過(guò)濾，將過(guò)濾后所得母液溶解到占母液重量0. 7 1倍的純化水中，在60 50°C條件下進(jìn)行完全溶解，溶解后加入活性炭進(jìn)行脫色，將脫色后所得母液進(jìn)行冷凍，冷凍溫度為-1 _5°C，冷凍時(shí)間為10 15小時(shí)，冷凍后得到硫代磷酸鈉。根據(jù)上述的氨磷汀的制備方法，所述溶解后加入活性炭進(jìn)行脫色，其活性炭的加入量占?xì)溲趸c重量的3 6%。本發(fā)明的積極有益效果
1、據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，以1，3_丙二胺為原料，經(jīng)縮合，溴化，成鹽制備的中間體(2-(3-氨丙基氨基)乙基溴氫溴酸鹽，收率僅為5. 5% 70%，且溴化溫度較高(其溴化溫度為150°C)， 反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)(時(shí)間為48小時(shí))，并且反應(yīng)過(guò)程不易控制；并且所產(chǎn)出溴化產(chǎn)物氧化嚴(yán)重，顏色深，收率低，對(duì)設(shè)備要求高。而本發(fā)明技術(shù)方案是以N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺為原料，經(jīng)成鹽，氯化，制備的中間體(2-(3-氨丙基氨基)乙基氯鹽酸鹽，收率高達(dá)80 90%，氯化溫度較低(氯化溫度為107°C)，反應(yīng)時(shí)間較短(反應(yīng)時(shí)間為7 8小時(shí))，并且易于控制，可節(jié)約成本20 40%， 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜鑒定，該合成工藝原料易得，操作較為簡(jiǎn)便。2、通過(guò)本發(fā)明技術(shù)方案合成氨磷汀，其收率較高、反應(yīng)時(shí)間較短，并且成本低、易于控制，適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。四

圖1實(shí)施例1中2- (3氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽的核磁共振譜圖； 圖2實(shí)施例1中產(chǎn)品氨磷汀的液相色譜譜圖。五具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步闡釋本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例1
本發(fā)明氨磷汀的制備方法，該制備方法的詳細(xì)步驟如下
a、銨鹽的制備首先將基本原料N-(2-羥乙基)-1，3-丙二胺投入反應(yīng)容器中，在不斷攪拌的條件下滴加濃鹽酸(濃鹽酸的質(zhì)量百分濃度為36%)，N- (2-羥乙基)_1，3-丙二胺與濃鹽酸二者之間加入量的摩爾比為1 2，濃鹽酸滴加完后，在40°C的條件下反應(yīng)60min， 反應(yīng)結(jié)束后將其反應(yīng)溶液濃縮至干，濃縮后用乙醇進(jìn)行析晶(其中的乙醇加入量為濃縮后所得產(chǎn)物重量的8倍)，析晶后進(jìn)行干燥(在烘箱內(nèi)進(jìn)行干燥，干燥溫度為50°C，干燥時(shí)間為 6h)，干燥后得到N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽；
b、2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽的制備
將步驟a所得產(chǎn)物N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽加入反應(yīng)容器中，然后加入三氯氧磷，并滴加二甲基甲酰胺進(jìn)行攪拌回流，三氯氧磷與N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽二者之間的重量比為4:1，二甲基甲酰胺與N-(2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽二者之間的重量比為0. 02 :1，然后在100 110°C的條件下反應(yīng)7 8h，反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)溶液澄清時(shí)，冷卻到75 80°C，冷卻后減壓蒸餾3 4h，蒸出過(guò)量的三氯氧磷，蒸餾后將反應(yīng)溶液
6冷卻至20 40°C ；接著在不斷攪拌的條件下，緩慢滴加占N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽重量2 3倍的乙醇，乙醇加入后放入冰箱進(jìn)行冷凍(冷凍溫度為0 -6°C，冷凍時(shí)間為2 池)，冷凍后依次進(jìn)行抽濾、乙醇洗滌三次，然后進(jìn)行干燥(采用烘箱進(jìn)行干燥，干燥溫度為50°C，干燥時(shí)間為幾)，干燥后得到固體產(chǎn)物，然后用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶(其甲醇的加入量為干燥后得到固體產(chǎn)物重量的3倍)，重結(jié)晶后加熱至所得固體完全溶解后，回流1. 5 小時(shí)，并加入活性炭進(jìn)行脫色(活性炭的加入量為干燥后得到固體產(chǎn)物重量的3%)，再次進(jìn)行回流40分鐘，回流后進(jìn)行過(guò)濾，將所得濾液進(jìn)行蒸發(fā)，蒸發(fā)出1/3的甲醇，然后冷卻析晶， 得到白色晶體即為2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽(該中間體的核磁共振譜圖詳見(jiàn)附圖1)；
c、硫代磷酸鈉的制備按照常規(guī)方法制備得到硫代磷酸鈉；
d、氨磷汀的制備首先將步驟c得到的硫代磷酸鈉和純化水加入反應(yīng)容器中，并加入碘化鉀進(jìn)行攪拌，攪拌成懸濁液待用；所述硫代磷酸鈉的加入量為步驟b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量的1. 1倍，所述純化水的加入量為步驟b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量的2. 0倍；所述碘化鉀的加入量為步驟b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量的0. 4倍；
將步驟b得到的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽溶解到占其重量2. 0倍的純化水中，溶解后將所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽溶液裝入恒壓滴定漏斗中，在20°C條件下，將恒壓漏斗中的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽溶液滴加到上述盛有待用懸濁液的反應(yīng)容器中，反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后至反應(yīng)溶液澄清，然后滴加占步驟b所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量1. 0倍的無(wú)水乙醇，在0°C的條件下攪拌析晶，析晶后進(jìn)行過(guò)濾，將所得濾餅溶解到占濾餅重量3. 5倍的純化水中，并加入占濾餅重量3%的活性炭進(jìn)行脫色，脫色時(shí)間為30 40min，脫色后進(jìn)行過(guò)濾，將所得濾液倒入另一反應(yīng)容器中，在0°C、 不斷攪拌的條件下，滴加與所得濾液重量相同的無(wú)水乙醇進(jìn)行析晶，析晶時(shí)間為7h，最后過(guò)濾得到產(chǎn)品氨磷汀(所得產(chǎn)品的液相色譜譜圖詳見(jiàn)附圖2 )。
實(shí)施例2
本發(fā)明氨磷汀的制備方法，該制備方法的詳細(xì)步驟如下
a、銨鹽的制備首先將基本原料N-(2-羥乙基)-1，3-丙二胺投入反應(yīng)容器中，在不斷攪拌的條件下滴加濃鹽酸(濃鹽酸的質(zhì)量百分濃度為38%)，N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺與濃鹽酸二者之間加入量的摩爾比為1 1. 8，濃鹽酸滴加完后，在60°C的條件下反應(yīng)50min， 反應(yīng)結(jié)束后將其反應(yīng)溶液濃縮至干，濃縮后用乙醇進(jìn)行析晶(其中的乙醇加入量為濃縮后所得產(chǎn)物重量的6倍)，析晶后進(jìn)行干燥(在烘箱內(nèi)進(jìn)行干燥，干燥溫度為40°C，干燥時(shí)間為 8h)，干燥后得到N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽；
b、2-(3氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽的制備
將步驟a所得產(chǎn)物N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽加入反應(yīng)容器中，然后加入三氯化磷，并滴加二甲基甲酰胺進(jìn)行攪拌回流，三氯化磷與N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽二者之間的重量比為5 :1，二甲基甲酰胺與N-(2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽二者之間的重量比為0. 03 :1，然后在100 110°C的條件下反應(yīng)7 8h，反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)溶液澄清時(shí)，冷卻到75 80°C，冷卻后減壓蒸餾3 4h，蒸出過(guò)量的三氯化磷，蒸餾后將反應(yīng)溶液冷卻至20 40°C ；接著在不斷攪拌的條件下，緩慢滴加占N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽重量2 3倍的乙醇，乙醇加入后放入冰箱進(jìn)行冷凍(冷凍溫度為-5 -6°C，冷凍時(shí)間為2 池)，冷凍后依次進(jìn)行抽濾、乙醇洗滌三次，然后進(jìn)行干燥(采用烘箱進(jìn)行干燥，干燥溫度為60°C，干燥時(shí)間為證)，干燥后得到固體產(chǎn)物，然后用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶(其甲醇的加入量為干燥后得到固體產(chǎn)物重量的2倍)，重結(jié)晶后加熱至所得固體完全溶解后，回流2. 0 小時(shí)，并加入活性炭進(jìn)行脫色(活性炭的加入量為干燥后得到固體產(chǎn)物重量的2. 5%)，再次進(jìn)行回流30分鐘，回流后進(jìn)行過(guò)濾，將所得濾液進(jìn)行蒸發(fā)，蒸發(fā)出1/3的甲醇，然后冷卻析晶，得到白色晶體即為2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽；
c、硫代磷酸鈉的制備按照常規(guī)方法制備得到硫代磷酸鈉；
d、氨磷汀的制備首先將步驟c得到的硫代磷酸鈉和純化水加入反應(yīng)容器中，并加入碘化鉀進(jìn)行攪拌，攪拌成懸濁液待用；所述硫代磷酸鈉的加入量為步驟b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量的1.3倍，所述純化水的加入量為步驟b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量的1. 5倍；所述碘化鉀的加入量為步驟b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量的0. 5倍；
將步驟b得到的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽溶解到占其重量1. 5倍的純化水中，溶解后將所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽溶液裝入恒壓滴定漏斗中，15 °C條件下，將恒壓漏斗中的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽溶液滴加到上述盛有待用懸濁液的反應(yīng)容器中，反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后至反應(yīng)溶液澄清，然后滴加占步驟b所得2-( 3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量1. 5倍的無(wú)水乙醇，在0°C的條件下攪拌析晶，析晶后進(jìn)行過(guò)濾， 將所得濾餅溶解到占濾餅重量4倍的純化水中，并加入占濾餅重量4%的活性炭進(jìn)行脫色， 脫色時(shí)間為30 40min，脫色后進(jìn)行過(guò)濾，將所得濾液倒入另一反應(yīng)容器中，在0°C、不斷攪拌的條件下，滴加與所得濾液重量相同的無(wú)水乙醇進(jìn)行析晶，析晶時(shí)間為他，最后過(guò)濾得到產(chǎn)品氨磷汀。
實(shí)施例3
本發(fā)明氨磷汀的制備方法，該制備方法的詳細(xì)步驟如下
a、銨鹽的制備首先將基本原料N-(2-羥乙基)-1，3-丙二胺投入反應(yīng)容器中，在不斷攪拌的條件下滴加濃鹽酸(濃鹽酸的質(zhì)量百分濃度為36%)，N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺與濃鹽酸二者之間加入量的摩爾比為1 2. 5，濃鹽酸滴加完后，在30°C的條件下反應(yīng)60min， 反應(yīng)結(jié)束后將其反應(yīng)溶液濃縮至干，濃縮后用乙醇進(jìn)行析晶(其中的乙醇加入量為濃縮后所得產(chǎn)物重量的9倍)，析晶后進(jìn)行干燥(在烘箱內(nèi)進(jìn)行干燥，干燥溫度為60°C，干燥時(shí)間為 5h)，干燥后得到N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽；
b、2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽的制備
將步驟a所得產(chǎn)物N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽加入反應(yīng)容器中，然后加入五氯化磷，并滴加二甲基乙酰胺進(jìn)行攪拌回流，五氯化磷與N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽二者之間的重量比為3. 5 :1，二甲基乙酰胺與N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽二者之間的重量比為0.015 :1，然后在100 110°C的條件下反應(yīng)7 他，反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)溶液澄清時(shí)，冷卻到75 80°C，冷卻后減壓蒸餾3 4h，蒸出過(guò)量的五氯化磷，蒸餾后將反應(yīng)溶液冷卻至20 40°C ；接著在不斷攪拌的條件下，緩慢滴加占N- (2-羥乙基)-1，3_丙二胺鹽酸鹽重量2 3倍的乙醇，乙醇加入后放入冰箱進(jìn)行冷凍(冷凍溫度為-5 -6°C， 冷凍時(shí)間為2 池)，冷凍后依次進(jìn)行抽濾、乙醇洗滌三次，然后進(jìn)行干燥(采用烘箱進(jìn)行干燥，干燥溫度為50°C，干燥時(shí)間為他)，干燥后得到固體產(chǎn)物，然后用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶(其甲醇的加入量為干燥后得到固體產(chǎn)物重量的4倍)，重結(jié)晶后加熱至所得固體完全溶解后，回流1. 8小時(shí)，并加入活性炭進(jìn)行脫色(活性炭的加入量為干燥后得到固體產(chǎn)物重量的5%)， 再次進(jìn)行回流50分鐘，回流后進(jìn)行過(guò)濾，將所得濾液進(jìn)行蒸發(fā)，蒸發(fā)出2/3的甲醇，然后冷卻析晶，得到白色晶體即為2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽；
c、硫代磷酸鈉的制備按照常規(guī)方法制備得到硫代磷酸鈉；
d、氨磷汀的制備首先將步驟c得到的硫代磷酸鈉和純化水加入反應(yīng)容器中，并加入碘化鉀進(jìn)行攪拌，攪拌成懸濁液待用；所述硫代磷酸鈉的加入量為步驟b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量的0. 9倍，所述純化水的加入量為步驟b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量的1. 8倍；所述碘化鉀的加入量為步驟b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量的0. 3倍；
將步驟b得到的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽溶解到占其重量2. 5倍的純化水中，溶解后將所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽溶液裝入恒壓滴定漏斗中，25°C條件下，將恒壓漏斗中的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽溶液滴加到上述盛有待用懸濁液的反應(yīng)容器中，反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后至反應(yīng)溶液澄清，然后滴加占步驟b所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量0. 8倍的無(wú)水乙醇，在0°C的條件下攪拌析晶，析晶后進(jìn)行過(guò)濾，將所得濾餅溶解到占濾餅重量5倍的純化水中，并加入占濾餅重量3. 0%的活性炭進(jìn)行脫色，脫色時(shí)間為30 40min，脫色后進(jìn)行過(guò)濾，將所得濾液倒入另一反應(yīng)容器中，在0°C、 不斷攪拌的條件下，滴加與所得濾液重量相同的無(wú)水乙醇進(jìn)行析晶，析晶時(shí)間為他，最后過(guò)濾得到產(chǎn)品氨磷汀。 實(shí)施例4 與實(shí)施例1基本相同，不同之處在于
步驟c中所述硫代磷酸鈉的常規(guī)制備方法為將氫氧化鈉溶解到純水中，純水的加入量是氫氧化鈉重量的3倍，充分溶解后的氫氧化鈉溶液倒入反應(yīng)容器中，在不斷攪拌的條件下，滴加占?xì)溲趸c重量0. 7 1倍的三氯硫磷，2h內(nèi)滴加完三氯硫磷，然后在72 80°C 的條件下，反應(yīng)2 3h，反應(yīng)結(jié)束后將其所得反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行冷凍，冷凍溫度為-1 _5°C，冷凍時(shí)間為10 15小時(shí)，冷凍后進(jìn)行過(guò)濾，將過(guò)濾后所得母液溶解到占母液重量0. 7 1倍的純化水中，在60 50°C條件下進(jìn)行完全溶解，溶解后加入活性炭進(jìn)行脫色(其活性炭的加入量占?xì)溲趸c重量的4%)，將脫色后所得母液進(jìn)行冷凍，冷凍溫度為-1 -5°C，冷凍時(shí)間為10 15小時(shí)，冷凍后得到硫代磷酸鈉。
權(quán)利要求
1.一種氨磷汀的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟a、銨鹽的制備首先將基本原料N-(2-羥乙基)-1，3-丙二胺投入反應(yīng)容器中，在不斷攪拌的條件下滴加濃鹽酸，N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺與濃鹽酸二者之間加入量的摩爾比為1 1. 5 3，濃鹽酸滴加完后，在15 80°C的條件下反應(yīng)30 60min，反應(yīng)結(jié)束后將其反應(yīng)溶液濃縮至干，濃縮后用乙醇進(jìn)行析晶，析晶后進(jìn)行干燥，干燥后得到N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽；b、2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽的制備將步驟a所得產(chǎn)物N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽加入反應(yīng)容器中，然后加入氯化劑，并滴加催化劑進(jìn)行攪拌回流，氯化劑與N- (2-羥乙基)_1，3-丙二胺鹽酸鹽二者之間的重量比為3 8 :1，催化劑與N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽二者之間的重量比為 0. 01 0. 2 :1，然后在100 110°C的條件下反應(yīng)3 他，反應(yīng)結(jié)束后，待反應(yīng)溶液澄清時(shí)， 冷卻到75 80°C，冷卻后減壓蒸餾3 4h，蒸出過(guò)量的氯化劑，蒸餾后將反應(yīng)溶液冷卻至 20 40°C ；接著在不斷攪拌的條件下，緩慢滴加占N- (2-羥乙基)-1，3-丙二胺鹽酸鹽重量2 3倍的乙醇，乙醇加入后放入冰箱進(jìn)行冷凍，冷凍后依次進(jìn)行抽濾、乙醇洗滌，然后進(jìn)行干燥，干燥后得到固體產(chǎn)物，然后用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶后加熱至所得固體完全溶解后，回流1. 5 2小時(shí)，并加入活性炭進(jìn)行脫色，再次進(jìn)行回流30 60分鐘，回流后進(jìn)行過(guò)濾，將所得濾液進(jìn)行蒸發(fā)，蒸發(fā)出1/3 2/3的甲醇，然后冷卻析晶，得到白色晶體即為2-(3 氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽；c、硫代磷酸鈉的制備按照常規(guī)方法制備得到硫代磷酸鈉；d、氨磷汀的制備首先將步驟c得到的硫代磷酸鈉和純化水加入反應(yīng)容器中，并加入碘化鉀進(jìn)行攪拌，攪拌成懸濁液待用；所述硫代磷酸鈉的加入量為步驟b所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量的0. 8 1. 3倍，所述純化水的加入量為步驟b所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量的0. 7 2. 5倍；所述碘化鉀的加入量為步驟b所得2-(3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量的0. 2 0. 5倍；將步驟b得到的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽溶解到占其重量0. 8 2. 5倍的純化水中，溶解后將所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽溶液裝入恒壓滴定漏斗中，在 15 25°C條件下，將恒壓漏斗中的2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽溶液滴加到上述盛有待用懸濁液的反應(yīng)容器中，反應(yīng)2 3h，反應(yīng)結(jié)束后至反應(yīng)溶液澄清，然后滴加占步驟b 所得2- (3-氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽重量0.4 1.5倍的無(wú)水乙醇，在0 5°C的條件下攪拌析晶，析晶后進(jìn)行過(guò)濾，將所得濾餅溶解到占濾餅重量0. 8 5倍的純化水中，并加入占濾餅重量2 8%的活性炭進(jìn)行脫色，脫色時(shí)間為30 40min，脫色后進(jìn)行過(guò)濾，將所得濾液倒入另一反應(yīng)容器中，在0°C、不斷攪拌的條件下，滴加與所得濾液重量相同的無(wú)水乙醇進(jìn)行析晶，析晶時(shí)間為6 他，最后過(guò)濾得到產(chǎn)品氨磷汀。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于步驟a中所述濃鹽酸的質(zhì)量百分濃度為30 39%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于步驟a中所述濃縮后用乙醇進(jìn)行析晶，其中的乙醇加入量為濃縮后所得產(chǎn)物重量的5 10倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于步驟a中所述干燥是在烘箱內(nèi)進(jìn)行干燥，干燥溫度為40 60°C，干燥時(shí)間為4 8h。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于步驟b中所述氯化劑為三氯氧磷、二氯亞砜、五氯化磷或三氯化磷；所述催化劑為二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于步驟b中所述乙醇加入后放入冰箱進(jìn)行冷凍，其冷凍溫度為0 -6 °C，冷凍時(shí)間為2 池。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于步驟b中所述干燥是采用烘箱進(jìn)行干燥，干燥溫度為50 60°C，干燥時(shí)間為5 他；所述用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，其甲醇的加入量為干燥后得到固體產(chǎn)物重量的2 5倍。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于步驟b中所述加入活性炭進(jìn)行脫色，活性炭的加入量為干燥后得到固體產(chǎn)物重量的2 5%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于，步驟c中所述硫代磷酸鈉的常規(guī)制備方法為將氫氧化鈉溶解到純水中，純水的加入量是氫氧化鈉重量的3倍，充分溶解后的氫氧化鈉溶液倒入反應(yīng)容器中，在不斷攪拌的條件下，滴加占?xì)溲趸c重量0.7 1倍的三氯硫磷，2h內(nèi)滴加完三氯硫磷，然后在72 80°C的條件下，反應(yīng)2 3h，反應(yīng)結(jié)束后將其所得反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行冷凍，冷凍溫度為-1 _5°C，冷凍時(shí)間為10 15小時(shí)，冷凍后進(jìn)行過(guò)濾，將過(guò)濾后所得母液溶解到占母液重量0. 7 1倍的純化水中，在60 50°C 條件下進(jìn)行完全溶解，溶解后加入活性炭進(jìn)行脫色，將脫色后所得母液進(jìn)行冷凍，冷凍溫度為-1 _5°C，冷凍時(shí)間為10 15小時(shí)，冷凍后得到硫代磷酸鈉。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的氨磷汀的制備方法，其特征在于所述溶解后加入活性炭進(jìn)行脫色，其活性炭的加入量占?xì)溲趸c重量的3 6%。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種氨磷汀的制備方法。該制備方法以N-(2-羥乙基)1,3丙二胺為基本原料，滴加濃鹽酸進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后濃縮、析晶、干燥得到其銨鹽；然后將所得銨鹽與氯化劑、催化劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過(guò)處理得到氯化物即2-(3氨丙基氨基)乙基氯二鹽酸鹽；將硫代磷酸鈉和純化水加入反應(yīng)容器中，并加入碘化鉀進(jìn)行攪拌，攪拌成懸濁液待用；將氯化物溶解到純化水中得到氯化物溶液，裝入恒壓滴定漏斗中，滴加到盛有待用懸濁液的反應(yīng)容器中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行處理，最后得到產(chǎn)品氨磷汀。通過(guò)本發(fā)明技術(shù)方案合成氨磷汀，其收率較高、反應(yīng)時(shí)間較短，并且成本低、易于控制，適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07F9/165GK102399238SQ20111043184
公開(kāi)日2012年4月4日 申請(qǐng)日期2011年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月21日
發(fā)明者張寶國(guó), 王艷僑 申請(qǐng)人:開(kāi)封明仁藥業(yè)有限公司