阿納列汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備抗糖尿病藥物阿納列汀的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿納列?。ˋnagliptin)由日本株式會社三和化學(xué)研究所開發(fā)，2012年11月獲日 本批準(zhǔn)上市用于治療II型糖尿病，并于2012年12月獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療II型糖 尿病。阿納列汀是一種二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑，口服片劑每日一片，對II型糖尿 病的治療和預(yù)防、II型糖尿病并發(fā)癥的治療和預(yù)防都有很好的效果。
[0003]
[0004] 阿納列?。?)
[0005] 2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸（2)為制備阿納列汀的關(guān)鍵中間體，其化學(xué) 結(jié)構(gòu)式如下：
[0006]
[0007] 2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸（2)
[0008] 原研專利W02004067509 (同族專利CN100434420C)公開了關(guān)鍵中間體（2)的制備， 可按專利中公開的方法大量制備中間體（2)。同時該專利也公開了由中間體（2)制備阿納 列汀的幾種制備方法，總結(jié)如下：
[0009] W02004067509中公開了在N- (3-二甲基胺基丙基)-N 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 (E⑶I)和羥基苯并三唑（HOBT)縮合劑的存在下，由中間體2制備阿納列汀的工藝。
[0010]
[0011] W02004067509公開了在N，N' -羰基二咪唑（CDI)縮合劑的活化下，由中間體2制 備阿納列汀的工藝。
[0012]
[0013] W02004067509中公開了由中間體（2)通過草酰氯活化制備酰氯中間體4,4再與中 間體3進(jìn)行酰胺耦合制備得到阿納列汀。
[0014]
[0015] 其中，方法一通過N- (3-二甲基胺基丙基）-N 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（ECTI) 和羥基苯并三唑（HOBT)縮合劑活化中間體2制備阿納列汀，所使用的羥基苯并三唑縮合劑 價格較貴，較難實現(xiàn)工業(yè)化放大。方法二通過Ν，Ν' -羰基二咪唑（⑶I)縮合劑制備阿納列 汀，反應(yīng)收率低，重現(xiàn)性差。方法三通過酰氯制備阿納列汀，需要在_78°C超低溫下進(jìn)行，反 應(yīng)條件苛刻工業(yè)上較難滿足。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明目的在于提供一種制備阿納列汀的方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺 陷。
[0017] 本發(fā)明所述的制備阿納列汀的方法，包括如下步驟：
[0018] 1、將式（2)所示的化合物活化，制得到式（5)的化合物；
[0019] 2、將式（5)的化合物與式（3)所示的化合物或其鹽縮合，得到式（1)所示的化合 物；
[0020] 反應(yīng)通式如下：
[0021]
[0022] 其中：
[0023] Y 代表：
[0024]
[0025] 其中：
[0026] X 代表 Cl 或 MeO ;
[0027] 優(yōu)選的，所述的式（2)所示的化合物活化得到式（5)的化合物的方法，包括如下步 驟：
[0028] 將式（2)所示的化合物在溶劑中，在縮合劑或堿性物質(zhì)存在下，與活化試劑反應(yīng)， 然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式（5)的化合物；
[0029] 式（2)的化合物可商購，亦可從3-胺基-5-甲基吡唑通過專利（W02004067509)公 開的方法合成得到；
[0030] 所述的溶劑選自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、DMF (N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO (二 甲基亞砜)、NMP (N-甲基吡咯烷酮)、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、乙腈的一種 或多種；優(yōu)選的溶劑為二氯甲烷、DMF、DMSO、NMP、二氧六環(huán)、甲苯中的一種或多種；更優(yōu)選 的溶劑為二氯甲烷、DMF、二氧六環(huán)或甲苯；
[0031] 所述的縮合劑選自N-(3-二甲基胺基丙基)-N 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（E⑶I)、 Ν，Ν' -羰基二咪唑（CDI)或DCC等；
[0032] 所述的堿性物質(zhì)選自三乙胺、三丁胺、二異丙基乙基胺、吡啶或甲基嗎啡啉（NMM);
[0033] 所述式（5)的化合物為式（5-1)所示化合物或式（5-2)所示的化合物中的一種；
[0034]
[0035] 其中：
[0036] X 選自 Cl 或 MeO ;
[0037] 所述活化試劑選自N-羥基琥珀酰亞胺、TCT (2, 4, 6-三氯-1，3, 5-三嗪)、CDMT (2-氯-4, 6-二甲氧基_1，3, 5-三嗪)、CMTMM (4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基）-4-甲基嗎 啉氯代物）或DCMT (2, 4-二氯-6-甲氧基-1，3, 5-三嗪）中的一種，均可商購獲得；
[0038]
[0039] 當(dāng)活化試劑是N-羥基琥珀酰亞胺時，可通過下述的方法制備式（5-1)所示的化合 物：
[0040]
[0041] 式（2)所示化合物在縮合劑的存在下，與活化劑N-羥基琥珀酰亞胺（6)反應(yīng)得到 0-2, 5-二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-1);
[0042] 優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為-20-30°C，更優(yōu)選的溫度為0_20°C ;優(yōu)選的反應(yīng)時間為1-15 小時，更優(yōu)選的反應(yīng)時間為3-8小時；
[0043] 式（2)所示的化合物、縮合劑和式（6)所示的化合物的摩爾比為：
[0044] 式（2)所示的化合物：縮合劑：式（6)所示的化合物=I : 1~3 : 1~3 ;
[0045] 當(dāng)活化試劑為TCT、CDMT、CMTMM或DCMT時，可通過下述的方法制備式（5-2)所示 的化合物：
[0046]
[0047] 其中X選自Cl或MeO;
[0048] 式（7)所示的化合物為TCT、CDMT、CMTMM或DCMT中的一種；
[0049] 由式（2)所示的化合物在堿的存在下與式（7)所示的化合物縮合反應(yīng)，得到2-甲 基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物（5-2);
[0050] 優(yōu)選的反應(yīng)溫度為_20-30°C，更優(yōu)選的溫度為0_20°C;優(yōu)選的反應(yīng)時間為1-15小 時，更優(yōu)選的反應(yīng)時間為3-8小時。
[0051] 式（2)所示的化合物、堿性物質(zhì)和式（7)所示的化合物的摩爾比為：
[0052] 式（2)所示的化合物：堿性物質(zhì)：式（7)所示的化合物=I : 1~3 : 1~3 ;
[0053] 優(yōu)選的，式（5)所示的化合物物與式（3)所示的化合物縮合，得到式（1)的化合物 的方法，包括如下步驟：
[0054] 將式（5)所示的化合物在溶劑中，在堿性物質(zhì)存在下，與式（3)所示的化合物或其 鹽反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式（1)的化合物；
[0055] 式（3)的化合物可從（2S)-N_氯乙?；?2-氰基四氫吡咯通過已公開專利中報道 的方法合成得到（W02004067509);
[0056] 所述的堿性物質(zhì)選自三乙胺、三丁胺、二乙基異丙基胺，吡啶或甲基嗎啡啉（NMM);
[0057] 所述的溶劑選自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、DMF (N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO (二 甲基亞砜)、NMP (N-甲基吡咯烷酮)、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯、乙腈的一種 或多種；優(yōu)選的溶劑為丙酮、二氯甲烷、DMF、DMSO、NMP、二氧六環(huán)、甲苯中的一種或多種；更 優(yōu)選的溶劑為丙酮、二氯甲烷、DMF、二氧六環(huán)或甲苯。
[0058] 優(yōu)選的反應(yīng)溫度為-20_30°C，更優(yōu)選的溫度為0_20°C;優(yōu)選的反應(yīng)時間為1-15小 時，更優(yōu)選的反應(yīng)時間為4-12小時。
[0059] 式（5)所示的化合物、堿性物質(zhì)和式（3)所示的化合物的摩爾比為：
[0060] 式（5)所示的化合物：堿性物質(zhì)：式（3)所示的化合物=I : 1~2 : 1~1.5。 [0061] 本發(fā)明的有益效果為：
[0062] 1、本發(fā)明所用的活化試劑和縮合劑廉價易得，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，反應(yīng)收率 高，所得化合物5結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，容易純化且適合長期保存；
[0063] 2、反應(yīng)過程避免柱層析和低溫操作等復(fù)雜后處理過程，大幅降低了制備成本，適 應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0064] 3、以中間體（5)與式（3)化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)制備阿納列汀，式（3)化合物的原子 利用率高，所得阿納列汀的純度好，質(zhì)量穩(wěn)定可控。
[0065] 本發(fā)明由化合物（2)經(jīng)化合物（5)制備阿納列汀的總收率高、成本低，克服了已報 道阿納列汀制備方法的缺陷和不足，具有較大的積極進(jìn)步效果和實際應(yīng)用價值。此外，本發(fā) 明的最大優(yōu)點是適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0066] 下述實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，給出本發(fā)明的實施細(xì)節(jié)，但并不旨在限定本 發(fā)明的保護(hù)范圍。
【具體實施方式】
[0067] 通法一：
[0068] 將式（2)的化合物（0· lmol)、堿（0· 1-0. 2mol)、活化試劑（0· 1-0. 15mol)和溶劑 150mL，攪拌2-8小時。過濾，洗滌干燥，得到式（5)化合物，產(chǎn)率70-95%。
[0069] 通法二：將式（2)的化合物（0· Imol)、堿（0· 1-0. 2mol)、活化試劑（0· 1-0. 15mol) 和溶劑150mL，攪拌2-8小時。所得混合物直接用于阿納列汀的制備。
[0070] 通法三：
[0071] 將式（5)的化合物（0· lmol)、堿（0· 1-0. 2mol)、式（3)的化合物（0· 1-0. 15mol)和 縮合溶劑150mL，攪拌2-5小時。過濾，萃取，洗滌，濃縮得到阿納列汀，產(chǎn)率70-98%。
[0072] 通法四：
[0073] 將式（5)的混合液(經(jīng)通法二制備得到，0· lmol)、堿（0· 1-0. 2mol)、式（3)的化合 物（0. 1-0. 15mol)和縮合溶劑150mL，攪拌2-5小時。過濾，萃取，洗漆，濃縮得到阿納列汀， 產(chǎn)率 65-90%。
[0074] 實施例1
[0075] 0-2, 5-二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-1)
[0076] 將式（1)的化合物（30g)和N-羥基琥珀酰亞胺（19.5g)懸浮于200mL二氯甲烷 中，冰浴下分批加入EDCI (36g)的二氯甲烷混合物，加畢室溫攪拌8小時。過濾得到0-2， 5_二羰基吡咯基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-1)白色固體40g，產(chǎn)率86%。
[0077] 1HNMR(DMSO-Cie) : δ L 90-2. 05 (m，4H)，2.51 (s，3H)，6.66 (s，1H)，8.81 (s，2H)，9. 3 6(s，1H)。
[0078] 實施例2
[0079] 0-3, 5-二甲氧基-2, 4, 6-三嗪基-2-甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸酯（5-2)
[0080] 按照通法一采用三乙胺在二氯甲烷中制備得到（5-2)白色固體，產(chǎn)率95%
[0081] 1HNMR (DMS0-d6) ： δ 2. 51 (s, 3H), 3. 90 (s, 6H),