專利名稱：用于治療過度增殖性病癥和與血管發(fā)生相關(guān)的疾病的氨基醇取代的2,3-二氫咪唑并[1,2 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如本文所描述和定義的芳基氨基醇取代的2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉(下文稱作“通式(I)的化合物”)、制備所述化合物的方法、用于制備所述化合物的中間體、包含所述化合物的藥物組合物和組合、以及所述化合物作為單一藥劑或與其他活性成分組合用于制備治療或預(yù)防疾病、特別是過度增殖性和/或血管發(fā)生病癥的藥物組合物的用途。
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背景技術(shù)：
最近十年，開發(fā)以活性異常蛋白激酶為靶點的抗癌藥物已獲得許多成功。除了蛋·白激酶的作用之外，對于關(guān)鍵性調(diào)節(jié)第二信使的產(chǎn)生，脂質(zhì)激酶也起到重要作用。PI3K脂質(zhì)激酶家族產(chǎn)生結(jié)合并激活多種細胞靶點的3’-磷酸肌醇，從而引發(fā)廣泛的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)(Vanhaesebroeck 等,2001; Toker, 2002; Pendaries 等,2003; Downes 等,2005)。這些級聯(lián)最終在多種細胞過程中引起變化，這些過程包括細胞增殖、細胞存活、分化、小泡轉(zhuǎn)運、轉(zhuǎn)移和趨化性。根據(jù)在結(jié)構(gòu)和底物選擇性兩方面的差異，PI3K可分為三種不同類型。而PI3K家族II類成員涉及調(diào)節(jié)腫瘤的生長(Brown&hepard, 2001; Traer等，2006)，大部分研究集中于 I 類酶及其在癌癥中的作用(Stauffer 等· , 2005; Stephens 等，2005; Vivanco&Sawyers,2002; Workman, 2004; Chen 等,2005; Hennessy 等,2005; CulIy 等，2006)。根據(jù)蛋白質(zhì)亞基組成的差異，I類PI3K已傳統(tǒng)地分為兩個不同亞類。14類？131(包括催化性的PllO催化亞基(pllO α，β或δ)，其與Ρ85調(diào)節(jié)性亞基家族成員之一形成異二聚體。相比之下，^類？131(催化性亞基(ρΙΙΟγ)和不同的PlOl調(diào)節(jié)性亞基形成異二聚體(由 Vanhaesebroeck&Waterfield, 1999;Funaki 等，2000;Katso 等，2001 綜述)。這些蛋白質(zhì)的C-末端區(qū)包含與蛋白激酶遠緣同源的催化結(jié)構(gòu)域。PI3KY結(jié)構(gòu)相似于14類pllO,但是缺少N-末端p85結(jié)合部位(Domin&Waterfield, 1997)。雖然整體結(jié)構(gòu)相似，催化性PllO亞基之間的同源性是低至中等程度。PI3K同工型之間的最高同源性是在激酶結(jié)構(gòu)域的激酶袋。14類？131(同工型由它們的p85調(diào)節(jié)性亞基結(jié)合活化的受體酪氨酸激酶(RTK)(包括H)GFR、EGFR、VEGFR、IGF1-R、c-KIT、CSF-R和Met)，或結(jié)合酪氨酸磷酸化的銜接蛋白(如Grb2、Cbl、IRS-I或Gabl)，結(jié)果是刺激脂質(zhì)激酶活性。已表明結(jié)合活化型ras致癌基因，激活了 ρΙΙΟβ和P丨I <)y同工型脂質(zhì)激酶的活性(Kodaki等，1994)。實際上，這些同工型的致癌活性可能有賴于結(jié)合ras (Kang等，2006)。相比之下，憑借Akt的組成性活化，pllO α和P Π同工型不依賴于結(jié)合ras而顯示出致癌活性。I 類 PI3K 催化由 PI (4，5)P2 [PIP2]至 PI (3，4，5)P3[PIP3]的轉(zhuǎn)化。憑借 PI3K 而生成的PIP3影響到調(diào)節(jié)和協(xié)調(diào)細胞增殖的生物終點、細胞存活、分化和細胞轉(zhuǎn)移的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。PIP3與含有血小板-白細胞C激酶底物同系(PH)結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)結(jié)合，包括磷酸肌醇依賴性激酶、PDKl和Akt原癌基因產(chǎn)物，將這些蛋白定位于活躍的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)而且還直接促成 它們的活化(Klippel 等，1997; Fleming 等，2000; Itoh&Takenawa, 2002; Lemmon, 2003)。TOKl和Akt的這種共定位促進Akt的磷酸化和活化。Akt羧基末端Ser473的磷酸化促使 Akt 活化環(huán)中 Thr3ci8 憐酸化(Chan&Tsichlis, 2001; Hodgekinson 等，2002; Scheid等，2002; Hresko等，2003)。一旦有活性，Akt磷酸化并調(diào)節(jié)直接影響細胞周期進展及細胞存活的多種調(diào)節(jié)性激酶途徑。Akt活化的許多效應(yīng)是由它對途徑的負調(diào)節(jié)作用介導(dǎo)的，這些途徑影響細胞存活并且在癌中通常是失調(diào)的。通過調(diào)節(jié)細胞凋亡和細胞周期機制的組成部分，Akt促進腫瘤細胞存活。Akt是磷酸化和鈍化促凋亡BAD蛋白的幾個激酶之一(del Paso等，1997; Pastorino等，1999)。Akt通過磷酸化胱天蛋白酶9的Ser196阻斷細胞色素C依賴性胱天蛋白酶的活化，還可以促進細胞存活(Cardone等，1998)。Akt在幾個水平上影響基因轉(zhuǎn)錄。由Akt介導(dǎo)的MDM2 E3泛素連接酶Ser166和Ser186的磷酸化有助于MDM2的核輸入和泛素連接酶復(fù)合體的形成和活化。核MDM2靶向p53腫瘤抑制基因使其降解，這一過程可被LY294002阻斷(Yap等，2000; Ogarawa等，2002)。MDM2對p53的負調(diào)節(jié)負面地影響由p53調(diào)節(jié)的促凋亡基因(如Bax、Fas、PUMA和DR5)、細胞周期抑制因子、p21Gipl和PTEN腫瘤抑制基因的轉(zhuǎn)錄(Momand等，2000; Hupp等，2000;Mayo等，2002; Su等，2003)。相似地，由Akt介導(dǎo)的Forkhead轉(zhuǎn)錄因子FKHR、FKHRL和AFX的磷酸化(Kops等，1999; Tang等，1999)促使它們結(jié)合14_3_3蛋白并且由細胞核輸出至細胞溶質(zhì)(Brunet等，1999)。Forkhead活性的這種功能失活也影響促凋亡基因和促血管生成基因的轉(zhuǎn)錄，包括Fas配體(Ciechomska等，2003)、促凋亡Bcl_2家族成員Bim(Dijkers等，2000)和血管生成素(Ang-I)拮抗物Ang-2 (Daly等，2004)的轉(zhuǎn)錄。Forkhead轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)細胞周期蛋白依賴性激酶(Cdk)抑制因子p27Kipl的表達。確實已證明PI3K抑制劑誘導(dǎo)p27Kipl表達而引起Cdkl抑制、細胞周期停滯和凋亡。據(jù)報道Akt也磷酸化ρ21αρ1 (在Thr145)和p27Kipl (在Thr157)，促進它們與14_3_3蛋白的結(jié)合，引起細胞核輸出和胞質(zhì)滯留，阻止它們抑制細胞核Cdk (Zhou等,2001; Motti等,2004; Sekimoto等,2004)。除了這些效應(yīng)以外，Akt憐酸化IKK (Romashkova&MakaroV, 1999)導(dǎo)致IkB的憐酸化和降解，以及隨后的NF K B細胞核轉(zhuǎn)移，引起存活基因如IAP和Bcl-X^的表達。PI3K/Akt途徑也通過JNK和p38mpK MAP激酶(與凋亡的誘導(dǎo)有關(guān))而與凋亡的抑制有關(guān)系。據(jù)推測，Akt是通過磷酸化和抑制兩個JNK/p38調(diào)節(jié)激酶，即凋亡信號調(diào)節(jié)激酶 I (ASKl) (Kim 等，2001: Liao&Hung, 2003; Yuan 等，2003)和混合譜系激酶 3 (MLK3)(Lopez-Ilasaca 等,1997; Barthwal 等,2003; Figueroa 等,2003)，來抑制 JNK 和 p38mpK 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在用細胞毒劑處理的腫瘤中觀察到誘導(dǎo)的p38MPK活性，這對于誘導(dǎo)細胞死亡的那些藥劑是必要的(由01 son&HalIahan綜述，2004)。因此，PI3K途徑抑制劑可能促進共給藥的細胞毒性藥物的活性。PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的另一作用涉及通過調(diào)節(jié)糖原合酶激酶3(GSK3)的活性來調(diào)節(jié)細胞周期進程。在休眠細胞中GSK3的活性提高，在其中它磷酸化細胞周期蛋白D1的Ser286，靶向泛素化和降解的蛋白(Diehl等，1998)并且阻止進入S期。Akt通過磷酸化Ser9抑制GSK3活性(Cross等，1995)。這導(dǎo)致細胞周期蛋白D1水平的提高而促進細胞周期進程。經(jīng)由激活wnt/β-連環(huán)蛋白信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，GSK3活性的抑制還影響到細胞增殖(Abbosh&Nephew,2005;Naito 等,2005;WiIker 等,2005;Kim 等,2006;Segrelles等，2006) o Akt介導(dǎo)的GSK3磷酸化導(dǎo)致β -連環(huán)蛋白的穩(wěn)定化和核定位,這繼而致使c_myc和細胞周期蛋白Dl ( β -聯(lián)蛋白/Tcf途徑的靶標(biāo))的表達增強。雖然ΡΙ3Κ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)被許多與致癌基因和腫瘤抑制都相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)利用，ΡΙ3Κ及其活性與癌癥直接相關(guān)。在膀胱和結(jié)腸腫瘤以及細胞系中，已觀察到PllOa和ρΠΟβ同工型二者的過量表達，并且通常過量表達與增強的ΡΙ3Κ活性有關(guān)系(B6nistant等，2000)。據(jù)報道在卵巢和宮頸腫瘤、腫瘤細胞系以及肺鱗狀細胞癌中過量表達|)Π0Ρ。在宮頸和卵巢腫瘤細胞系中，PllOa的過量表達與增強的ΡΙ3Κ活性有關(guān)(Shayesteh等，1999;Ma等，2000)。在結(jié)腸直腸癌中已觀察到增強的ΡΙ3Κ活性(Phillips等，1998)并且在乳腺癌中已觀察到表達增強(Gershtein等，1999)。近幾年，已在許多癌癥中確定編碼pllOa (PIK3CA)基因的體細胞突變。至今收集的數(shù)據(jù)表明，在約32%的結(jié)腸直腸癌(Samuels等，2004; Ikenoue等，2005)、18-40%的乳腺 癌(Bachman 等,2004;Campbell 等,2004;Levine 等,2005;Saal 等,2005;Wu 等,2005)、27% 的成膠質(zhì)細胞瘤(Samuels 等，2004;Hartmann 等，2005, Gallia 等，2006) >25% 的胃癌(Byun 等，2003; Samuels 等，2004; Li 等，2005)、36% 的肝細胞癌(Lee 等，2005) ,4-12% 的卵巢癌(Levine 等，2005; Wang等，2005)、4% 的肺癌(Samuels 等，2004;ffhyte&Holbeck, 2006)以及可達40%的子宮內(nèi)膜癌(Oda等，2005)中，PIK3CA是突變的。據(jù)報道在少突膠質(zhì)細胞瘤、星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤和甲狀腺瘤中PIK3CA發(fā)生突變(Broderick等，2004;Garcia-Rostan等，2005)。根據(jù)觀察到的突變高頻率，PIK3CA是與癌癥相關(guān)的最經(jīng)常突變的兩個基因之一，另一個是K-ras。大于80%PIK3CA突變集中在蛋白質(zhì)的兩個區(qū)域內(nèi)，即螺旋(E545K)結(jié)構(gòu)域和催化(H1047R)結(jié)構(gòu)域。生化分析和蛋白表達研究表明兩種突變都導(dǎo)致組成性PllO α催化活性增強并且實際上是致癌的(Bader等，2006;Kang等，2005; Samuels 等，2005; Samuels&Ericson, 2006)。最近，已報道 PIK3CA 基因敲除小鼠的胚胎成纖維細胞不足以從各種生長因子受體(IGF-1、胰島素、TOGF、EGF)向下游傳導(dǎo)信號，并且抵抗由多種致癌RTK (IGFR、野生型EGFR和體細胞激活性突變體EGFR、Her2/Neu)引起的轉(zhuǎn)化(Zhao等，2006)。體內(nèi)PI3K的功能研究已表明，在裸小鼠中由SiRNA介導(dǎo)的對ρΙΙΟβ的負調(diào)節(jié)抑制Akt磷酸化和HeLa細胞腫瘤的生長(Czauderna等，2003)。在相似的實驗中也表明，在體內(nèi)和體外由siRNA-介導(dǎo)的對ρΙΙΟβ的負調(diào)節(jié)抑制神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤細胞的生長(Pu等，2006)。顯性負調(diào)控ρ85調(diào)節(jié)性亞基對ΡΙ3Κ功能的抑制可以阻斷細胞分裂和細胞轉(zhuǎn)化(Huang等，1996;Rahimi等，1996)。在許多腫瘤細胞中也已確認，在編碼PI3K的調(diào)節(jié)性亞基ρ85α和Ρ85β的基因中發(fā)生的一些體細胞突變導(dǎo)致脂質(zhì)激酶活性增強(Janssen等,1998; Jimenez 等,1998; Philp 等，2001; Jucker 等，2002; Shekar 等,2005)。在體外中和PI3K抗體也阻斷細胞分裂并且可以誘導(dǎo)凋亡(Roche等，1994:Roche等，1998;B6nistant等，2000)。利用PI3K抑制劑LY294002和渥曼青霉素進行的體內(nèi)原理驗證研究證明，對PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制減緩腫瘤的生長(Powis等,1994; Shultz等,1995; Semba等，2002;Ihle 等，2004)。I類PI3K活性的過量表達，或它們脂質(zhì)激酶活性的激發(fā)，與對靶向療法(如伊馬替尼和曲妥珠單抗)和細胞毒性化學(xué)療法以及放射治療的抗性有關(guān)(West等，2002;Gupta等,2003; Osaki 等,2004; Nagata 等,2004; Gottschalk 等,2005; Kim 等,2005)。已表明在前列腺癌細胞中，PI3K的激活導(dǎo)致多藥耐性相關(guān)蛋白-I(MRP-I)的表達以及隨后對化學(xué)治療抗性的誘導(dǎo)(Lee等，2004)。PTEN腫瘤抑制基因編碼PI (3) P磷酸酶，是人類癌癥中最常見的滅活基因之一，這一發(fā) 現(xiàn)進一步突出PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在腫瘤發(fā)生中的重要性(Li等，1997，Steck等，1997;Ali等，1999; Ishii 等，1999)。PTEN 使 PI (3，4，5) P3 去磷酸化成 PI (4，5) P2,從而拮抗 PI3K-依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在含有無功能活性PTEN的細胞中，PIP3水平增高，PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的活性水平高(Haas-Kogan等，1998;Myers等，1998; Taylor等，2000)，增殖潛力提高，并且對促凋亡刺激的敏感度降低(Stambo I i c等，1998)。PTEN功能的復(fù)原抑制P13K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(Taylor等，2000)，抑制細胞生長并且復(fù)原細胞對促凋亡刺激的敏感度(Myers等，1998; Zhao等，2004)。相似地，在缺乏功能性PTEN的腫瘤中，PTEN功能的恢復(fù)抑制體內(nèi)腫瘤生長(Stahl等，2003; Su等，2003; Tanaka&Grossman, 2003)并且使細胞對細胞毒劑敏感(Tanaka&Grossman, 2003)。向I類PI3K的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)輸入多種多樣并且可以通過遺傳分析來推斷。因此，在PllOa-缺陷型鼠胚胎成纖維細胞(MEF)中，在受到典型的受體酪氨酸激酶(RTK)配體(例如EGF、胰島素、IGF-I和PDGF)刺激時，AKT的活化受損(Zhao等，2006)。然而，MEF (其中ρΙΙΟβ被去除或被ρΙΙΟβ的激酶失活等位基因代替)通過RTK正常應(yīng)答生長因子刺激(Jia等，2008)。相反，對于應(yīng)答GPCR配體(例如LPA)的AKT活化，pi 10 β催化活性是必需的。因此，PllOa似乎在經(jīng)典的RTK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中承載著大部分ΡΙ3Κ信號，并且是腫瘤細胞生長、增殖、存活、血管發(fā)生和代謝的原因，然而，PllO β介導(dǎo)從絲裂原和趨化因子的GPCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，并因此調(diào)節(jié)腫瘤細胞增殖、代謝、炎癥和侵潤(Vogt等，2009; Jia等，2009)。編碼ρΙΙΟβ的基因的突變在腫瘤中很少見，但是已在很多腫瘤中發(fā)現(xiàn)了 ΡΙ3Κβ的擴增(B6nistant等2000; Brugge等，2007)。重要的是,PTEN缺陷驅(qū)動的小鼠前列腺腫瘤模型顯示，PllOa的去除對腫瘤發(fā)生沒有影響(Jia等，2008)。此外，在具有ρΙΙΟβ但無PllOa的PTEN缺陷型人癌細胞系(例如PC_3、U87MG和ΒΤ549)中抑制AKT的下游活化、細胞轉(zhuǎn)化以及PTEN缺陷細胞和腫瘤異種移植物的生長(Wee等，2008)。遺傳學(xué)研究已表明，PllO β的激酶活性在PTEN缺失導(dǎo)致的細胞轉(zhuǎn)化中是必要的。例如，回加激酶失活pllO β而不是其野生型對應(yīng)物減少了已耗竭內(nèi)源性P110 β的PTEN缺陷型PC3細胞的集落形成(focus formation) (Wee等，2008)。這些研究證明，PTEN缺陷腫瘤細胞依賴于pllO β及其對于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和生長的催化活性。腫瘤抑制基因PTEN的遺傳學(xué)改變常見于許多癌癥中(Liu等，2009)，例如子宮內(nèi)膜癌(43%)、CRPC(35-79%)、膠質(zhì)瘤(19%)和黑素瘤(18%)。在子宮內(nèi)膜癌的情況中，確認了共存的PIK3CA和PTEN遺傳改變(Yuan&Cantley，2008)。除突變外，還發(fā)現(xiàn)了多種分子機制導(dǎo)致的PIK3CA擴增和PTEN功能喪失。例如，分別在30-50%和35-60%的胃癌患者中發(fā)現(xiàn)了 PIK3CA擴增和PTEN功能喪失，但據(jù)報道，PIK3CA和PTEN突變各自小于7%(Byun等,2003; Oki 等,2006; Li 等，2005; Sanger Database)。雖然部分腫瘤類型僅依賴于PI3Kci信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但是其他腫瘤依賴于ΡΙ3Κβ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)或ΡΙ3Κα和ΡΙ3Κβ信號轉(zhuǎn)導(dǎo)二者的組合。因此，仍需要能夠抑制ΡΙ3Κα和β兩種靶點的平衡的ΡΙ3Κ α/β抑制劑。WO 2008/070150 (Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft)涉及 2，3_ 二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉化合物、包含此類化合物的藥物組合物以及此類化合物或組合物作為單一藥劑或與其他活性成分組合用于磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制和治療與PI3K活性有關(guān)的疾病的用途，特別是用于治療過度增殖性和/或血管發(fā)生病癥的用途。所述化合物顯示對PI3K α的活性高于對ΡΙ3Κ β的活性(更低的IC50)。但是，上述背景技術(shù)沒有記載如本文權(quán)利要求中所描述和定義的并在下文中稱作“本發(fā)明化合物”的本發(fā)明通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、或者它們的混合物。上述背景技術(shù)也沒有顯示如本發(fā)明的通式(I)的化合物所顯示的藥理學(xué)活性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)如本文所描述和定義的并在下文中稱作“本發(fā)明化合物”的所述本發(fā)明的化合物具有令人驚訝的有利性質(zhì)，這構(gòu)成了本發(fā)明的基礎(chǔ)本發(fā)明的化合物顯示如本文生物學(xué)部分所表明的對于磷脂酰肌醇-3-激酶α -亞型和β -亞型的令人驚訝的平衡的活性，這由ΡΙ3Κ β IC50/PI3Ka IC50的比值表明?！?br> 本發(fā)明的化合物，包括其鹽、其代謝產(chǎn)物、其溶劑合物、其鹽的溶劑合物、其水合物及其立體異構(gòu)形式，具有抗增殖活性，并因此可用于預(yù)防或治療與過度增殖有關(guān)的病癥具體地，所述本發(fā)明的通式(I)化合物因此可用于治療或預(yù)防由不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募毎庖邞?yīng)答或不適當(dāng)?shù)募毎装Y應(yīng)答引起的疾病、或者伴有不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募毎庖邞?yīng)答或不適當(dāng)?shù)募毎装Y應(yīng)答的疾病，特別地，其中所述不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募毎庖邞?yīng)答或不適當(dāng)?shù)募毎装Y應(yīng)答是由PI3K途徑介導(dǎo)的，例如血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的頭頸部腫瘤、包括非小細胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤、和/或它們的轉(zhuǎn)移。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個實施方案包括具有通式(I)的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽特別是生理可接受的鹽、或者它們的混合物
N—^
0\r r2/^-o
(I)其中R1 表示-(CH2) n- (CHR4) - (CH2) m_N (R5) (R5 ’)；
R2表示具有以下結(jié)構(gòu)的雜芳基
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽特別是生理可接受的鹽、或者它們的混合物
2.權(quán)利要求I的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽特別是生理可接受的鹽、或者它們的混合物，其中 R1 表示-(CH2) n- (CHR4) - (CH2) m-N (R5) (R5 ’)； R2表示具有以下結(jié)構(gòu)的雜芳基
3.權(quán)利要求I或2的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽特別是生理可接受的鹽、或者它們的混合物，其中 R1 表示-(CH2) n- (CHR4) - (CH2) m-N (R5) (R5 ’)； R2表示具有以下結(jié)構(gòu)的雜芳基
4.權(quán)利要求1、2或3中任一項的化合物，其選自 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}_7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2S)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N- [8- ({(2R) -3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -2-羥基-3- (8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛-3-基)丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-{8-[2-羥基-3-(硫代嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3-(氮雜環(huán)丁烷-I-基)-2-羥基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-{8-[3-( 二甲基氨基)-2-羥基丙氧基]-7-甲氧基-2，3-二氫咪唑并[1，2_c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3- ( 二甲基氨基)-2-羥基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3- ( 二丙-2-基氨基)-2-羥基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}_7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3-(氮雜環(huán)丁烷-I-基)-2-羥基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N- [8- ({(2R) -3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7-甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3- ( 二丙-2-基氨基)-2-羥基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 .6-氨基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺 . 6-氨基-N- (8- {[ (2R) -2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7-甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺 .2-氨基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺 .2-氨基-N- [8- ({(2R) -3-[ (2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺 .2-氨基-N- (8- {[ (2R) -2-輕基-3- (8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)丙基]氧基}-7_甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽.2-氨基-N- (8- {[ (2R) -3- ( 二甲基氨基)-2-羥基丙基]氧基} ~7~甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}_7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}_7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-I, 3-噻唑-5-甲酰胺 N- [8- ({(2R) -3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3-(氮雜環(huán)丁烷-I-基)-2-羥基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-I, 3-噻唑-5-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7-甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-I, 3-噻唑-5-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-I, 3-噻唑-5-甲酰胺 .2-氨基-N- (8- {[ (2R) -2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基} ~7~甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7-甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-I, 3-噁唑-5-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3- ( 二丙-2-基氨基)-2-羥基丙基]氧基} ~7~甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺。
5.權(quán)利要求1、2、3或4中任一項的化合物，其選自N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}_7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N- [8- ({(2R) -3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉-4-基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]辛_3_基)丙基]氧基}_7_甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺N- (8- {[ (2R) -3-(氮雜環(huán)丁烷-I-基)-2-羥基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3- ( 二甲基氨基)-2-羥基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3- ( 二丙-2-基氨基)-2-羥基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基}_7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3-(氮雜環(huán)丁烷-I-基)-2-羥基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N- (8- {[ (2R) -3- ( 二丙-2-基氨基)-2-羥基丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7-甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺 2-氨基-N- (8- {[ (2R) -2-輕基-3- (8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)丙基]氧基}-7_甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-I, 3-噻唑-5-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(哌啶-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)-I, 3-噻唑-5-甲酰胺 N-(8-{[(2R)-2-羥基-3-(吡咯烷-I-基)丙基]氧基}-7_甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基)_1，3-噁唑-5-甲酰胺。
6.權(quán)利要求I的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽特別是生理可接受的鹽、或者它們的混合物，其中 R1 表示-(CH2) n- (CHR4) - (CH2) m-N (R5) (R5 ’)；R2表示具有以下結(jié)構(gòu)的雜芳基
7.權(quán)利要求I或6的化合物、或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽特別是生理可接受的鹽、或者它們的混合物，其中 R1 表示-(CH2) n- (CHR4) - (CH2) m-N (R5) (R5 ’)； R2表示具有以下結(jié)構(gòu)的雜芳基
8.權(quán)利要求1、6或7中任一項的化合物，其選自 6-氨基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基}吡啶-3-甲酰胺 6-氨基-N- (8- {[ (2S) -2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基} ~7~甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)吡啶-3-甲酰胺 6-氨基-N- (8- {[ (2R) -2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基} ~7~甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺 2-氨基-N-{8-[2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙氧基]-7-甲氧基_2，3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基}嘧啶-5-甲酰胺 2-氨基-N- (8- {[ (2S) -2-羥基-3-(嗎啉-4-基)丙基]氧基} -7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺 2-氨基-N- [8- ({(2R) -3- [ (2R, 6S) -2，6- 二甲基嗎啉 _4_ 基]-2-羥基丙基}氧基)-7-甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺 2-氨基-N- (8- {[ (2R) -2-輕基-3- (8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)丙基]氧基}-7_甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽2-氨基-N- (8- {[ (2R) -3- ( 二甲基氨基)-2-羥基丙基]氧基} ~7~甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺。
9.權(quán)利要求1、6、7或8中任一項的化合物，其為 2-氨基-N- (8- {[ (2R) -2-輕基-3- (8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3. 2. I]羊-3-基)丙基]氧基}-7_甲氧基-2，3- 二氫咪唑并[1，2-c]喹唑啉-5-基)嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽。
10.制備權(quán)利要求1-9中任一項的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(XI)的中間體化合物
11.權(quán)利要求1-9中任一項的通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽特別是其藥學(xué)可接受的鹽、或者它們的混合物，其用于治療或預(yù)防疾病。
12.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-9中任一項的通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽特別是其藥學(xué)可接受的鹽、或者它們的混合物，和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。
13.藥物組合，其包含 -權(quán)利要求1-9中任一項的一種或多種通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽特別是其藥學(xué)可接受的鹽、或者它們的混合物；以及 -一種或多種選自以下的藥劑紫杉烷，例如多西他賽、紫杉醇或紫杉酚；埃博霉素，例如伊沙匹隆、帕土匹龍(Patupilone)或沙戈匹隆(Sagopilone);米托蒽醌；潑尼松龍；地塞米松；雌莫司??；長春堿；長春新堿；多柔比星；阿霉素；伊達比星；柔紅霉素；博來霉素；依托泊苷；環(huán)磷酰胺；異環(huán)磷酰胺；丙卡巴肼；美法侖；5_氟尿嘧啶；卡培他濱；氟達拉濱；阿糖胞苷;Ara-C ；2-氯-2'-脫氧腺苷；硫鳥嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸環(huán)丙孕酮或比卡魯胺；硼替佐米；鉬衍生物，例如順鉬或卡鉬；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤和利妥昔單抗。
14.權(quán)利要求1-9中任一項的通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽特別是其藥學(xué)可接受的鹽、或者它們的混合物用于預(yù)防或治療疾病的用途。
15.權(quán)利要求1-9中任一項的通式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽特別是其藥學(xué)可接受的鹽、或者它們的混合物用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物的用途。
16.權(quán)利要求11、14或15的用途，其中所述疾病是由不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募毎庖邞?yīng)答或不適當(dāng)?shù)募毎装Y應(yīng)答引起的疾病，特別地，其中所述不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募毎庖邞?yīng)答或不適當(dāng)?shù)募毎装Y應(yīng)答是由磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)途徑介導(dǎo)的，更特別地，其中所述由不受控制的細胞生長、增殖和/或存活、不適當(dāng)?shù)募毎庖邞?yīng)答或不適當(dāng)?shù)募毎装Y應(yīng)答引起的疾病是血液腫瘤、實體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的頭頸部腫瘤、包括非小細胞肺腫瘤和小細胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱瘤和前列腺瘤在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤、和/或它們的轉(zhuǎn)移。
17.通式(XI)的化合物
18.權(quán)利要求17的通式(XI)的化合物用于制備權(quán)利要求1-9中任一項的通式(I)的化合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉化合物、包含此類化合物的藥物組合物以及這些化合物或組合物作為單一藥劑或與其他活性成分組合用于磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制和治療與磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)活性有關(guān)的疾病的用途，特別是用于治療過度增殖性和/或血管發(fā)生病癥的用途。
文檔編號C07D487/04GK102906094SQ201180023122
公開日2013年1月30日 申請日期2011年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月11日
發(fā)明者W·斯科特, 劉寧姝, M·默維斯, A·哈格巴爾特, U·門寧, U·伯默 申請人:拜耳知識產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司