專利名稱：多取代苯并呋喃及其醫(yī)療應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的衍生自多取代苯并呋喃環(huán)的化合物、其新的制備方法以及其在治療和/或化學(xué)預(yù)防癌癥、糖尿病、與衰老相關(guān)的疾病或過程、神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
最新的文獻表明衰老以及相關(guān)的惡性腫瘤的機制通過熱量限制方案和熱量限制模擬物(例如植物多酚)而復(fù)雜地下調(diào)。在這些天然多酚中，研究最多的是白藜蘆醇，其確信能直接或間接地調(diào)節(jié)SIRTl的活性，通過調(diào)節(jié)酶和蛋白的活性，例如AMP激活的蛋白激酶(AMPK)(參見 D. Beher et al. Chem. Biol. Drug Des. 2009，74，619)、p70 核糖體蛋白 S6 激酶 I (S6K1)(參見 S. M. Armour et al. Aging 2009，1，511)、以及整合蛋白 α ν3 (參見H.Y. Lin et a I. FASEB J. 2006，20，1742)。已有文獻中描述了通過施用植物多酚提高釀酒酵母的壽命(參見K. T. Howitz et al. Nature 2003，425，191),這可能與去乙?；傅幕罨嘘P(guān)。因此，去乙?；赋蔀榕c衰老有關(guān)的許多疾病中的重要的治療靶標(參見P. A. Cole Nature Chem. Biol. 2008, 4, 590; J. C. Milne, J. M. Denu Curr. Op. Chem. Biol. 2008, 12, 11)。
正如所提及的，目前為止提過的研究最多的植物多酚是白藜蘆醇，其治療潛能通過體內(nèi)試驗而得到很好的證明(參見J. A. Baur, D. A. Sinclair Nature Rev. Drug Discovery 2006,5,493)。從而，已有文獻描述了白藜蘆醇在不同階段抑制癌發(fā)生的能力(參見M. Jang et al. Science 1997，275，218)，所有都是通過抑制環(huán)氧酶和鳥氨酸脫羧酶(參見 K. Subbaramaiah et al. J. Biol. Chem. 1998，273，21875)、抑制血管生成(參見S.-H. Tseng et al. Clin. Cancer Res.，2004，10，2190)和新陳代謝(參見 Y. Kimura, H. Okuda J. Nutr. 2001, 131, 1844)、以及在細胞循環(huán)和凋亡中誘導(dǎo)變化(參見B. B. Aggarwal et al. Anticancer Res. 2004，24，2783)而進行化學(xué)預(yù)防。另外，已經(jīng)示出的是，白藜蘆醇可防止心血管疾病(參見 H. -F. Li, S. -A. Chen, S. -N. Wu Cardiovasc. Res. 2000，45，1035; S. Bradamante, L. Barenghi, A. Villa Cardiovasc. Drug Rev. 2004, 22, 169)并具有抗炎(參見D.-S. Jang et al. Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 705)和神經(jīng)保護活性(參見 Y. K. Gupta, S. Briyal, G. Chaudhary Pharmacol. Biochem. Behav. 2002, 71, 245)。
在這方面，已觀察到白藜蘆醇在保護神經(jīng)元免于亨廷頓疾病(HD)、阿爾茨海默氏癥(AD)、帕金森氏癥(PD)、缺血性腦損傷、痙攣和癲癇上起到了關(guān)鍵作用(參見 T. S. Anekonda Brain Res. Rev. 2006, 52, 316)。
簡單來說，已觀察到白藜蘆醇可在亨廷頓疾病的小鼠模型中保護神經(jīng)元抵抗 PolyQ毒性(參見J. A. Parker et al. Nat. Genet. 2005，37，349)。另外，在阿爾茨海默氏癥和帕金森氏癥的研究中(參見A. Bedalov, J. A. Simon Science 2004, 305, 954)，軸突切斷前的白藜蘆醇治療也降低了軸突變性。已發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可在緩慢瓦利倫變性小鼠中可保護神經(jīng)元的變性不受軸突切斷影響，緩慢瓦利倫變性小鼠是一個緩慢軸突變性的遺傳模型(NAD 水平在變性的軸突中降低，并且防止該軸突的NAD下降使軸突免于變性)。在PC12細胞中(神經(jīng)元分化的模型系統(tǒng))，白藜蘆醇保護細胞免于A β 25-35遭受誘導(dǎo)毒性、衰減凋亡性細胞凋亡、減少線粒體膜電位的變化、抑制細胞內(nèi)活性氧中間體的積聚并衰減NF-κ β活化 (參見 J. H. Jang, Y. J. Surh Free Radic. Biol. Med. 2003，34，1100)。
同樣地，在大鼠海馬神經(jīng)元中，白藜蘆醇抑制電壓激活的K+電流，這表明它可用于治療缺血性腦損傷(參見Z. B. Gao, G. Y. Hu. Brain Res. 2005, 1056,68)。還發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可提供保護，抵抗來自Sprague-Dawley大鼠的混合海馬細胞中硝普酸鈉(SNP)和3_瑪琳斯德酮亞胺(SIN-I)誘導(dǎo)NO誘導(dǎo)的毒性(參見S. Bastianetto, W. H. Zheng, R. Quirion Br. J. Pharmacol. 2000, 131，711),并抵抗在Wistar大鼠的皮質(zhì)和海馬中海人草酸誘導(dǎo)的興奮性毒性(參見 M. Virgili, A. Contestabile Neurosci. Lett. 2000, 281, 123)。在一個利用Wistar大鼠腦線粒體用于中風(fēng)的缺氧-復(fù)氧模型中，白藜蘆醇抑制細胞色素C釋放、降低超氧陰離子(02_)的產(chǎn)生以及降低O2消耗、并部分逆轉(zhuǎn)呼吸控制比率的下降(參見R. Zini et al. Life Sci. 2002，71，3091 )。在通過常見的皮層動脈的閉塞誘導(dǎo)中風(fēng)后，白藜蘆醇降低蒙古沙鼠中的遲發(fā)性神經(jīng)細胞死亡以及神經(jīng)膠質(zhì)細胞活化(參見Q. Wang et al. Brain Res. 2002，958，439)、防止運動障礙、提高丙二醛的水平、減少谷胱甘肽、并降低Wistar大鼠中的梗塞體積(參見K. Sinha, G. Chaudhary, Y. K. Gupta Life Sci. 2002，71，655)。白藜蘆醇還通過抗血小板凝集保護神經(jīng)元,抵抗Long-Evans大鼠中的血管舒張和抗氧化作用(參見S. S. Huang et al. Life Sci. 2001，69，1057)。白藜蘆醇衰減白化病Wistar大鼠中海人草酸誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作和癲癇病之后的丙二醛水平(參見Y. K. Gupta, S. Briyal, G. Chaudhary 參見上文中引用的書)。
這些發(fā)現(xiàn)提供了證據(jù)，表明白藜蘆醇和白藜蘆醇類似物或熱量限制模擬物可用于防護不同類型的神經(jīng)失調(diào)。
上面所列的一些性質(zhì)已經(jīng)在其他的天然來源的反式芪中發(fā)現(xiàn)，例如紫檀芪(參見 M. Tolomeo et al. Int. J. Chem. Cell Biol. 2005，37，1709)、白皮杉醇(參見 L. -M. Hung et al. Free Radical Biol. Med. 2001，30，877; G. A. Potter et al. Brit. J. Cancer 2002，86，774)和異丹葉大黃素(參見 Y. Liuj G. Liu Biochem. Pharmacol. 2004，67，777)， 以及白藜蘆醇的衍生物或代謝物，例如云杉新甙、葡萄素、白藜蘆醇-3-硫酸鹽、白藜蘆醇-3-0-葡糖苷酸和二氫-白藜蘆醇。此外,這些化合物的多個氟化和甲氧基化的類似物也已證明是用于開發(fā)化學(xué)防護和治療癌癥新的方法的有趣的競爭者(參見M. Roberti et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 3546; S. Kim et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 160)。
盡管白藜蘆醇和其他天然芪類具有治療潛能，從多個藥物動力學(xué)研究獲得的結(jié)果表明，循環(huán)的白藜蘆醇代謝快并且生物利用度低(參見J. A. Baur, D. A. Sinclair參見上文中引用的書)。
已經(jīng)描述了多個白藜蘆醇類似物，例如5- (6-羥基萘-2-基)苯-1，3- 二酚(參見 F. Minutolo et al. J. Med. Chem. 2005，48，6783)、(E)-2，2' -(5-(2-(吡啶-2-基)-1，3-亞苯基)二(氧)二乙酰乙酸(參見 G. Chen et al. Chem. Pharm. Bull. 2005, 53，1587)、 (E)-5-(3，5-二甲氧基苯乙烯基)-2_甲氧基苯酚(參見M.Roberti et al.參見上文中引用的書)、(E)-3-叔-丁基-5-(3，5- _■甲氧基苯乙稀基)苯-1，2- _■酌■(參見R. Amorati et al. J. Org. Chem. 2004，69，7101)、(E)-I, 2-二 (3，5-甲氧基苯基)乙烯(參見 S. Kim et al.參見上文中引用的書)和(Z)-5-(2-氟代-2-(4-羥苯基乙烯基)苯-1，3-二酚(參見S.Eddarir, Z. Abdelhadi, C. Rolando Tetrahedron Lett. 2001，42，9127)?，F(xiàn)有文獻中還描述了作為白藜蘆醇類似物的氮化雜環(huán)(例如吡咯和吲哚)的有用性(參見F.P.Cossio et al. W0/2006/108864)。還有文獻公開了 Sir2酶合成的激活劑(例如SRT1720)也具有用于治療糖尿病的療效潛能(參見J.C. Milne et al. Nature 2007,450,712)。然而，通常來說， 大部分的白藜蘆醇的合成類似物保留了芪結(jié)構(gòu)，并伴隨有與之相關(guān)的生物利用率和藥代動力學(xué)的問題。
關(guān)于去乙?；傅囊种苿?，描述了合成分子，例如splitomycin (參見A.Bedalov et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001，98，15113)、sirtinol (參見 C. M. Grozinger et al. J. Biol. Chem. 2001，276，38837)、cambinol (參見 B. Heltweg et al. Cancer Res. 2006，66，4368)、二氧香丑素(參見 A. J. Olaharski et al. PLoS Genet. 2005, I, e77)> 一些Π引哚衍生物(參見 A. D. Napper et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 8045)或 salermide (參見E.Lara et al. Oncogene 2009，28，781)。這些分子能夠抑制去乙?；福琁C50值在微摩爾范圍內(nèi)，并具有有效的體內(nèi)和體外抗癌活性，主要是通過經(jīng)由誘導(dǎo)在癌細胞中被異常抑制的凋亡基因來誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡。然而，目前為止描述的抑制劑的效力可以被大幅提高。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一方面涉及通式(I)的化合物或其溶劑化物或其鹽或其藥物前體，
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其溶劑化物或其鹽或其藥物前體，其中
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，此1 2、1 3、1 4、1 5、1 6、1 7或1 8中的至少兩個為羥基或線性或支鏈烷基鏈烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R1Jmu或R8中的至少三個不為氫。
4.根據(jù)在前的任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中，R1和R3為羥基或線性或支鏈烷基鏈燒氧基。
5.根據(jù)在前的任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中，Z為-(C-R8)-，并且R1和R3為羥基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，R6選自由-F、羥基、-O-C1-C3烷基、硝基和氰基構(gòu)成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的化合物，其中，Z為氮原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中，R6和R7為線性或支鏈烷基鏈烷氧基。
9.根據(jù)在前的任一項權(quán)利要求所述的化合物，其中，每個線性或支鏈烷基鏈烷氧基獨立地選自O(shè)-C1-C3烷基。
10.一種化合物或其溶劑化物或其鹽或其藥物前體，該化合物選自下組·2-(4-氟苯基)-4，6- 二甲氧基-I-苯并呋喃，·4，6- 二甲氧基-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)-I-苯并呋喃，·3-(4，6- 二甲氧基-I-苯并呋喃-2-基)-2，6- 二甲氧基吡啶，·4，6- 二甲氧基-2- (4-硝基苯基)-I-苯并呋喃，·4-(4，6-二甲氧基-I-苯并呋喃-2-基)苯基腈，·5-溴代_4，6-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-I-苯并呋喃，·3，5- 二溴代-2- (4-氟苯基)-4，6- 二甲氧基-I-苯并呋喃，·2- (3，5- 二羥苯基)-I-苯并呋喃_4，6- 二醇，·2-(4-羥苯基)-1-苯并呋喃-4，6- 二醇，·2- (4-氟苯基)-I-苯并呋喃_4，6- 二醇，·5-(4，6- 二羥基-I-苯并呋喃-2-基)苯-1，2，3-三醇，·2-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)苯并呋喃-4，6- 二醇，·2_ (3，5- 二氟苯基)苯并呋喃_4，6- 二醇，·3_ (3，5- 二氟苯基)-4，6- 二甲氧基-I-苯并呋喃，·3-(4-羥苯基)-1-苯并呋喃-4，6-二醇，·3- (3，5- 二氟苯基)-I-苯并呋喃_4，6- 二醇，·2_溴代_4，6-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃，·2_碘代_4，6-二甲氧基-3-(4-甲氧基苯基)苯并呋喃，·3-(4-氟苯基)苯并呋喃_4，6- 二醇，·2-溴代-3-(3，5- 二氟苯基)苯并呋喃_4，6- 二醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求ι- ο任意一項所述的化合物、或其溶劑化物、或其鹽、或其藥物前體，該化合物選自下組具有下列的結(jié)構(gòu)式的2-(3，5- 二羥苯基)-I-苯并呋喃-4，6- 二醇，
12.制備通式(Ia)的化合物的方法
13.制備通式(Ib)的化合物的步驟
14.通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物或其鹽或其藥物前體，作為藥物其中
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物或其鹽或其藥物前體，用于治療癌癥、糖尿病、與衰老相關(guān)的疾病或過程、或神經(jīng)退行性疾病的用途。
16.一種藥物組合物，其包括至少一種權(quán)利要求14中限定的式(I)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的溶劑化物、或其鹽、或其藥物前體，以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。的用途，
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式(I)的化合物以及其制備方法、包含所述化合物的藥物組合物、以及其在治療和/或化學(xué)預(yù)防癌癥、與衰老相關(guān)的疾病或過程、糖尿病、神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用。
文檔編號C07D307/79GK102939286SQ201180023693
公開日2013年2月20日 申請日期2011年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月11日
發(fā)明者費爾南多·佩德羅·科西奧·莫拉, 雷爾·利迪婭·阿里亞斯·埃切韋里亞, 約蘇·揚·巴拉·薩拉薩爾, 埃內(nèi)克·阿爾達瓦·阿雷瓦洛, 埃德·圣塞瓦斯蒂亞·拉薩瓦爾, 艾斯佩·蘇維亞·奧拉斯夸加 申請人:伊凱爾化學(xué)公司, 巴斯克地區(qū)大學(xué)