專利名稱：新型酰胺衍生物及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)MMP-9產(chǎn)生顯示出選擇性抑制作用的新型酰胺衍生物及其制藥用途。
背景技術(shù)：
基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是在生物體內(nèi)的結(jié)締組織分解中發(fā)揮重要作用的酶組。MMPs的活性由以下各步驟控制1)通過(guò)基因表達(dá)產(chǎn)生潛在酶(proMMP)，2)proMMP的激活，3)由作為活性酶抑制劑的TMP抑制活性。MMP包括恒常(hemostatic)型和誘導(dǎo)型兩種類型，前者包括MMP-2和MMP-14，后者包括多種MMPs，如MMP_1、3、9、13等。具體而言，已經(jīng)確認(rèn)了 MMP-9在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和炎癥性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病)中產(chǎn)生或表達(dá)亢進(jìn)，并且暗示了 MMP-9與這些病狀有關(guān)[Ann.Rheum. Dis.,第 58 卷，第 691-697 頁(yè)(1999)(非專利文獻(xiàn) I)；J. Clin. Invest.,第 92 卷,第179-185 頁(yè)(1993)(非專利文獻(xiàn) 2) ；Arthritis Rheum.，第 46 卷，第 2625-2631 頁(yè)(2002)(非專利文獻(xiàn) 3);Lancet Neurol.,第 2 卷,第 747-756 頁(yè)(2003)(非專利文獻(xiàn) 4);ArthritisRheum ,第 50 卷，第 858-865 頁(yè)(2004)(非專利文獻(xiàn) 5);Journal of Leukocyte Biology,第79卷，第954-962頁(yè)(2006)(非專利文獻(xiàn)9)]。此外，由MMP敲除小鼠的研究表明，MMP-9與癌癥的形成和進(jìn)展相關(guān)，并且MMP-9在關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[J. Natl. Cancer Inst.,第94卷,第1134-1142頁(yè)(2002)(非專利文獻(xiàn)6);J. Immunol.，第169卷，第2643-2647頁(yè)(2002)(非專利文獻(xiàn)7)]。另一方面，MMP-2顯示出抗炎作用，并且據(jù)認(rèn)為其作用機(jī)制是MCP-3等的分解[Science，第289卷，第1202-1206頁(yè)(非專利文獻(xiàn)8)]。因此，不影響MMP-2產(chǎn)生但選擇性抑制MMP-9產(chǎn)生的藥物可期望作為新的治療藥物。JP-A-2004-359657 (專利文獻(xiàn)I)公開了作為抑制MMP-9產(chǎn)生的藥物的來(lái)普霉素(leptomycin) B及其衍生物。[文獻(xiàn)列表][專利文獻(xiàn)]專利文獻(xiàn)I JP-A-2004-359657[非專利文獻(xiàn)]非專利文獻(xiàn)I Ann. Rheum. Dis ，第 58 卷，第 691-697 頁(yè)(1999)非專利文獻(xiàn)2 J. Clin. Invest.，第 92 卷，第 179-185 頁(yè)(1993)非專利文獻(xiàn)3 =Arthritis Rheum.，第 46 卷，第 2625-2631 頁(yè)(2002)非專利文獻(xiàn)4 Lancet Neurol.,第 2 卷,第 747-756 頁(yè)(2003)非專利文獻(xiàn)5 Arthritis Rheum.,第 50 卷,第 858-865 頁(yè)(2004)非專利文獻(xiàn)6 :J. Natl. Cancer Inst ,第 94 卷,第 1134-1142 頁(yè)(2002)非專利文獻(xiàn)7 J. Immunol.，第 169 卷，第 2643-2647 頁(yè)(2002)非專利文獻(xiàn)8 :Science，第 289 卷，第 1202-1206 頁(yè)(2000)
非專利文獻(xiàn)9 :Journal ofLeukocyte Biology,第 79 卷,第 954-962 頁(yè)(2006)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問(wèn)題本發(fā)明的課題是提供一種新型小分子量化合物，其抑制誘導(dǎo)型MMP、尤其是MMP-9的產(chǎn)生(而不是恒常型MMP-2的產(chǎn)生)。 解決問(wèn)題的手段鑒于上述課題，本發(fā)明人已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究，力圖找到對(duì)MMP-9的產(chǎn)生顯示出抑制作用的小分子量化合物。結(jié)果，他們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的酰胺衍生物抑制誘導(dǎo)型MMP、尤其是MMP-9的產(chǎn)生(而不是恒常型MMP-2的產(chǎn)生)，從而完成本發(fā)明。因此，本發(fā)明如下描述。[I]由下式(I)表示的酰胺衍生物或其可藥用的鹽，
R
O
R0—N—W—AJr^/
V入 I
Tl」_R3 (!)
R2其中A為含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子中的原子的5兀雜亞芳基、亞苯基或由下式表示的6元雜亞芳基，
Z5其中Z4、Z5、Z6和Z7各自為碳原子或氮原子，這些亞苯基和雜亞芳基可任選地被I個(gè)、或者相同或不同的2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自齒原子；羥基；硝基；氰基；巰基；可任選地被氨基取代的C1-C6烷基，其中所述氨基可任選地被C1-C6烷基、鹵原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代；c2-c6鏈烯基；c2-c6炔基；可任選地被鹵原子、羥基或氨基取代的C3-C6環(huán)烷基；可任選地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；可任選地被如下所示的取代基B取代的雜芳基，該雜芳基含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個(gè)成環(huán)原子；可任選地被氨基取代的C1-C6烷氧基，其中所述氨基可任選地被C1-C6烷基、齒原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代；C2-C7酰氧基K1-C6烷硫基，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代K1-C6烷基亞磺?；?，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代K1-C6烷基磺?；?，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代；c3-c6環(huán)烷硫基；c3-c6環(huán)烷基亞磺?；?；c3-c6環(huán)烷基磺?；蝗芜x地被C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基單取代或雙取代的氨基；c2-c7酰氨基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基取代；氨基羰基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基(其中C1-C6烷基任選地被如下基團(tuán)取代鹵原子；羥基；氰基A-C6烷氧基；任選地被C1-C6烷基單取代或雙取代的氨基；任選地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；或任選地被如下所示的取代基B取代的雜芳基，該雜芳基含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個(gè)成環(huán)原子)、C3-C6環(huán)烷基(其中C3-C6環(huán)烷基任選地被如下所示的取代基B取代)、C2-C7烷氧羰基、任選地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基、任 選地被如下所示的取代基B取代的雜芳基(其含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個(gè)成環(huán)原子)、或任選地被如下所示的取代基B取代的非芳香族雜環(huán)基團(tuán)(其含有1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有3-7個(gè)成環(huán)原子)單取代或雙取代K1-C6烷基磺酰氨基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基取代；C3-C6環(huán)烷基磺酰氨基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基取代；非芳香族雜環(huán)基團(tuán)，其含有1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有3-7個(gè)成環(huán)原子，該非芳香族雜環(huán)基團(tuán)任選地被鹵原子、羥基、氧代、二氧代、C1-C6烷基(其任選地被氨基取代，所述氨基任選地被如下基團(tuán)單取代或雙取代=C1-C6烷基；鹵原子；羥基K1-C6烷氧基；芳烷基，其中C6-Cltl芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分含有1-6個(gè)碳原子；芳基烷氧基，其中C6-Cltl芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分含有1-6個(gè)碳原子；雜芳基烷基，其中雜芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，該雜芳基部分含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個(gè)成環(huán)原子，并且烷基部分含有1-6個(gè)碳原子；或者雜芳基烷氧基，其中雜芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，該雜芳基部分含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個(gè)成環(huán)原子，烷基部分含有1-6個(gè)碳原子)、C1-C6烷氧基(其任選地被氨基取代，該氨基任選地被C1-C6烷基、鹵原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代)、或C2-C7酰基取代；被非芳香族雜環(huán)基團(tuán)取代的羰基，該非芳香族雜環(huán)基團(tuán)至少含有一個(gè)氮原子以及0-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且含有3-7個(gè)成環(huán)原子，所述非芳香族雜環(huán)基團(tuán)任選地被如下所示的取代基B取代(其中所述羰基鍵合至非芳香族雜環(huán)基團(tuán)的氮原子上)；以及R’-NH-CO-NH-(其中R’為任選地被鹵原子取代的C1-C6烷基；任選地被鹵原子取代的C3-C6環(huán)烷基；任選地被鹵原子取代的非芳香族雜環(huán)基團(tuán)，該非芳香族雜環(huán)基團(tuán)含有1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有3-7個(gè)成環(huán)原子；任選地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；或任選地被如下所示的取代基B取代的雜芳基，該雜芳基含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個(gè)成環(huán)原子)，這些亞苯基和雜亞芳基右邊的鍵與羰基鍵合，左邊的鍵與取代基W鍵合，R1為羥基；氰基；任選地被氨基取代的C1-C6烷基，該氨基任選地被C1-C6烷基、鹵原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代；c2-c6鏈烯基；c2-c6炔基；任選地被鹵原子、羥基或氨基取代的C3-C6環(huán)烷基；任選地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；任選地被如下所示的取代基B取代的雜芳基，其含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個(gè)成環(huán)原子；任選地被氨基取代的C1-C6烷氧基，該氨基任選地被C1-C6烷基、鹵原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代；C2-C7烷氧基羰基；羧基A1-C6烷硫基，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代K1-C6烷基亞磺?；渲型榛糠秩芜x地被鹵原子或羥基取代K1-C6烷基磺?；?，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代；任選地被C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基單取代或雙取代的氨基；c2-c7酰氨基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基取代；C1-C6烷基磺酰氨基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基取代；或C3-C6環(huán)烷基磺酰氨基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基取代，R2為齒原子；輕基；硝基；氰基；任選地被氨基取代的C1-C6烷基，該氨基任選地被C1-C6烷基、鹵原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代；c2-c6鏈烯基；c2-c6炔基；任選地被鹵原子、羥基或氨基取代的C3-C6環(huán)烷基； 任選地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；任選地被如下所示的取代基B取代的雜芳基，其含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個(gè)成環(huán)原子K1-C6烷硫基，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代K1-C6烷基亞磺?；?，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代K1-C6烷基磺酰基，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代；任選地被C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基單取代或雙取代的氨基；C2_C7酰氨基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基取代K1-C6烷基磺酰氨基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基取代；或C3-C6環(huán)烷基磺酰氨基，其中氨基部分任選地被C1-C6燒基取代，R3為氫原子；鹵原子；羥基；硝基；氰基；任選地被氨基取代的C1-C6烷基，該氨基任選地被C1-C6烷基、鹵原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代；c2-c6鏈烯基；c2-c6炔基；任選地被齒原子、羥基或氨基取代的C3-C6環(huán)烷基；任選地被氨基取代的C1-C6烷氧基，該氨基任選地被C1-C6烷基、鹵原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代；c2-c7烷氧羰基；或羧基，R4\ R4b和R4e相同或不同，并且各自為氫原子、C1-C6烷基、氧代或C1-C6烷氧基，W為鍵、C「C6亞烷基或C3-C6環(huán)亞烷基，X為碳原子(R' R4b和R4e中的任意一者均可以與該碳原子鍵合，但是該碳原子不被氧代取代)或氮原子(當(dāng)Y為鍵時(shí)，該氮原子可以被氧化以形成N-氧化物)，Y為鍵、羰基、C1-C6亞烷基、氧原子或-NH-，m 為 I 或 2，Z1、Z2和Z3相同或不同，并且各自為碳原子或氮原子，其中Z1、Z2和Z3不同時(shí)為氮原子，RlPRb相同或不同，并且各自為氫原子；任選地被氨基取代的C1-C6烷基，該氨基任選地被C1-C6烷基、鹵原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代；任選地被鹵原子、羥基或氨基取代的C3-C6環(huán)烷基；任選地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；芳烷基，其中C6-C10芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分含有1-6個(gè)碳原子；任選地被如下所示的取代基B取代的雜芳基，該雜芳基含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個(gè)成環(huán)原子；雜芳烷基，其中雜芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，該雜芳基含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個(gè)成環(huán)原子，并且烷基部分含有1-6個(gè)碳原子；甲酰基；C2-C7?；?；烷基羰基，其中C1-C6烷基部分被氨基取代，該氨基任選地被C1-C6烷基、鹵原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代；芳基羰基，其中C6-Cltl芳基部分被如下所示的取代基B取代；雜芳基羰基，其中雜芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，該雜芳基部分含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個(gè)成環(huán)原子；(2-(7烷氧羰基K1-C6烷基磺酰基，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代；C3-C6環(huán)烷基磺?；话被驶?，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基單取代或雙取代；c7-cn芳氨基羰基，其中芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代；雜芳氨基羰基，其中雜芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，該雜芳基部分含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個(gè)成環(huán)原子；氨磺?；?，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基單取代或雙取代；或羰基，其被非芳香族雜環(huán)基團(tuán)取代，該非芳香族雜環(huán)基團(tuán)含有1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有3-7個(gè)成環(huán)原子，或者Ra和Rb與相鄰的氮原子共同表示為任選地被如下所示的取代基B或氧代取代的雜芳基，該雜芳基含有1-2個(gè)氮原子、0-1個(gè)選自氧原子和硫原子的原子并且具有5個(gè)成環(huán)原子；任選地被如下所示的取代基B或氧代取代的雜芳基，該雜芳基含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子且總是含有I個(gè)或更多個(gè)氮原子、并且具 有6-10個(gè)成環(huán)原子；任選地被如下所示的取代基B取代的飽和的非芳香族雜環(huán)基團(tuán)，其含有1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子且總是含有I個(gè)或更多個(gè)氮原子、并且具有3-7個(gè)成環(huán)原子，或者為如下所示的含氮環(huán)狀基團(tuán)
(°)P0OO
) n ') n 、) n 、) n , ^^ I q其中，Z8為碳原子或氮原子，Z9為氮原子或氧原子，Zltl為碳原子、氮原子或氧原子，n為0、1、2或3,p為I或2,并且q為I或2,當(dāng)A為五元雜亞芳基，或Z4、Z5、Z6和Z7中的任意兩者或多者為氮原子，Z2為氮原子，并且Z1和Z3中的一者為碳原子、且另一者為氮原子，或W為C1-C6亞烷基或C3-C6環(huán)亞烷
基時(shí)，則所述含氮環(huán)狀基團(tuán)可以是如下所示的含氮環(huán)狀基團(tuán)，
0
1
O N--上述含氮環(huán)狀基團(tuán)可任選地被1-6個(gè)取代基取代，該取代基選自鹵原子；羥基；氧代；任選地被氨基取代的C1-C6烷基，該氨基任選地被C1-C6烷基、齒原子、羥基、C1-C6烷氧基、芳基烷氧基(其中C6-Cltl芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分含有1-6個(gè)碳原子)或雜芳基烷氧基(其中雜芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，該雜芳基部分含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并且具有5-10個(gè)成環(huán)原子，其烷基部分具有1-6個(gè)碳原子)單取代或雙取代；任選地被鹵原子、羥基或氨基取代的C3-C6環(huán)烷基；任選地被如下所示的取代基B取代的C6-Cltl芳基；芳烷基，其中C6-Cltl芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，并且烷基部分具有1-6個(gè)碳原子；任選地被如下所示的取代基B取代的雜芳基，該雜芳基含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并具有5-10個(gè)成環(huán)原子；雜芳基烷基，其中雜芳基部分任選地被如下所示的取代基B取代，所述雜芳基部分含有1-6個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并具有5-10個(gè)成環(huán)原子，并且烷基部分含有1-6個(gè)碳原子；任選地被氨基取代的C1-C6烷氧基，該氨基任選地被C1-C6烷基、鹵原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代；C2-C7?；?；烷基羰基，其中C1-C6烷基部分被氨基取代，該氨基任選地被C1-C6烷基、鹵原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代；芳基羰基，其中C6-Cltl芳基部分被如下所示的取代基B取代；c2-c7酰氧基；c2-c7烷氧基羰基；羧基K1-C6烷硫基，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代K1-C6烷基亞磺酰基，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代A-C6烷基磺酰基，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代；任選地被C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基單取代或雙取代的氨基；c2-c7酰氨基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基取代；氨基羰基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基單取代或雙取代K1-C6烷基磺酰氨基，其中氨基部分任選地被C1-C6烷基取代；被非芳香族雜環(huán)基團(tuán)取代的C1-C6烷基，其中該非芳香族雜環(huán)基團(tuán)含有1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并具有3-7個(gè)成環(huán)原子，該非芳香族雜環(huán)基團(tuán)部分任選地被氨基取代，該氨基任選地被C1-C6烷基、鹵原子或吡咯烷基烷基(其中烷基部分含有1-6個(gè)碳原子)單取代或雙取代；以及被非芳香族雜環(huán)基團(tuán)取代的羰基，該非芳香族雜環(huán)基團(tuán)含有1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并具有3-7個(gè)成環(huán)原子，該非芳香族雜環(huán)基團(tuán)部分任選地被氨基或氨基羰基取代，其中所述氨基羰基的氨基部分任選地被C1-C6烷基、鹵原子、羥基、C1-C6烷基、哌啶、哌嗪或嗎啉單取代或雙取代，此外，上述含氮環(huán)狀基團(tuán)的碳原子任選地與C3-C6環(huán)烷 烴或雜環(huán)形成螺環(huán)鍵，其中所述雜環(huán)含有I個(gè)或2個(gè)選自氮原子和氧原子的原子并具有3-6個(gè)成環(huán)原子，此外，在上述含氮環(huán)狀基團(tuán)所含有的原子中，可鍵合取代基的兩個(gè)原子可任選地通過(guò)亞甲基、亞乙基或亞乙烯基鍵合而形成稠環(huán)或交聯(lián)環(huán)，當(dāng)式(I)為下面的化合物時(shí)，
權(quán)利要求
1.由下式(T)表示的酰胺衍生物或其可藥用的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的酰胺衍生物或其可藥用的鹽，其中X為氮原子或N-氧化物，并且Y為鍵，其中所述N-氧化物中的氮原子被氧化。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的酰胺衍生物或其可藥用的鹽，其中A為含有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子中的原子的五元雜亞芳基、亞苯基、或由下式表示的六元雜亞芳基，
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3中任意一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其可藥用的鹽，其中A為亞苯基或六元雜亞芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任意一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其可藥用的鹽，其中RaS:C2-C7酰基；c2-c7烷氧基羰基K1-C6烷基磺酰基，其中烷基部分任選地被鹵原子或羥基取代；或被非芳香族雜環(huán)基團(tuán)取代的羰基，其中該非芳香族雜環(huán)基團(tuán)含有1-4個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的原子并具有3-7個(gè)成環(huán)原子，Rb為氫原子；任選地被氨基取代的C1-C6烷基，該氨基任選地被C1-C6烷基、齒原子、羥基或C1-C6烷氧基單取代或雙取代；或C3-C6環(huán)烷基，其任選地被鹵原子、羥基或氨基取代，或者1^和Rb與相鄰的氮原子共同表示為如下所示的含氮環(huán)狀基團(tuán)
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任意一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其可藥用的鹽，其中Ra和Rb與相鄰的氮原子共同表示為如下所示的含氮環(huán)狀基團(tuán)，
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任意一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其可藥用的鹽，其中W為鍵。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任意一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其可藥用的鹽，其中Z2和Z3為碳原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其可藥用的鹽，其中R1為任選地被鹵原子取代的C1-C6烷基；C2-C6鏈烯基；C2-C6炔基；或任選地被鹵原子、羥基或氨基取代的C3-C6環(huán)烷基， R2為任選地被鹵原子取代的C1-C6烷基；c2-c6鏈烯基；c3-c6炔基；或者任選地被鹵原子、羥基或氨基取代的C3-C6環(huán)烷基，并且 R3為氫原子適原子；任選地被鹵原子取代Wc1-C6烷基；c2-c6鏈烯基；c2-c6炔基；或者任選地被鹵原子、羥基或氨基取代的C3-C6環(huán)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求I至9中任意一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其可藥用的鹽，其中R4a、R4b和R4t:為氫原子。
11.[4-(3, 5- 二甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基][4-(1，I- 二氧代-I入6-異噻唑燒-2-基)-2-氟苯基]甲酮， [4-(5-環(huán)丙基-3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-基][6-(1，I-二氧代-1入6_異噻唑烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基]甲酮， I-{4-[4-(3，5-二甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-羰基]-3-氟苯基}咪唑烷-2-酮，或者 I-{4-[4-(3，5- 二甲基吡啶-2-基)哌嗪-I-羰基]-3-氟苯基}-3，5- 二甲基咪唑烷-2，4-二酮。
12.—種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求I至11中任意一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其可藥用的鹽、以及可藥用的添加劑。
13.一種用于抑制MMP-9產(chǎn)生的藥劑，包含根據(jù)權(quán)利要求I至11中任意一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其可藥用的鹽。
14.一種用于預(yù)防和/或治療自身免疫性疾病或炎癥性腸病的藥劑，包含根據(jù)權(quán)利要求I至11中任意一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其可藥用的鹽。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥劑，其中所述自身免疫性疾病是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥或系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥劑，其中所述炎癥性腸病是克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎。
17.一種用于預(yù)防和/或治療骨關(guān)節(jié)炎的藥劑，包含根據(jù)權(quán)利要求I至11中任意一項(xiàng)所述的酰胺衍生物或其可藥用的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新型的低分子量化合物，以及用于自身免疫性疾病或骨關(guān)節(jié)炎的預(yù)防/治療藥物，所述化合物抑制誘導(dǎo)型MMPs(尤其是MMP-9)的產(chǎn)生，而不是恒常型MMP-2的產(chǎn)生。酰胺衍生物或其可藥用的鹽如下式(I)表示其中各個(gè)符號(hào)如說(shuō)明書中所定義。
文檔編號(hào)C07D205/08GK102971291SQ20118003177
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2011年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月27日
發(fā)明者前田和宏, 遠(yuǎn)藤淳一, 多羅尾明子, 田代薰, 石淵正剛, 冰川英正 申請(qǐng)人:田邊三菱制藥株式會(huì)社