專利名稱：用于治療性結(jié)合物的短且含d氨基酸的多肽及其使用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(部分地)可用作靶向部分的短多肽。本發(fā)明還涉及包含連至治療劑或運(yùn)輸載體的靶向部分的結(jié)合物及其使用。
背景技術(shù)：
大腦可通過兩種屏障系統(tǒng)屏蔽潛在的有毒物質(zhì):血-腦屏障(BBB)和血-腦脊液屏障(BCSFB)。由于BBB表面積比BCSFB表面積大了約5000倍，所以BBB被視為是吸收血清配體的主要途徑。大腦內(nèi)皮(構(gòu)成BBB)是針對許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病使用潛在藥物的主要障礙。一般規(guī)則而言，僅小的親脂性分子可通過BBB，即從循環(huán)系統(tǒng)的血液到大腦。雖然具有較大尺寸或較高疏水性的許多藥物針對治療CNS疾病在動物研究中顯示出可喜成果，但是其通常不能穿過(跨越)BBB。因此，由于大腦毛細(xì)血管內(nèi)皮壁對這些藥物的可忽略不計(jì)的滲透性，肽和蛋白質(zhì)的治療通常在血至大腦的運(yùn)輸之外。由于其他的有效治療劑不能穿過BBB，通常會削弱大腦疾病的治療。因此，需要將試劑運(yùn)輸至大腦的新策略。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在我們已開發(fā)出具有增強(qiáng)療效的能夠穿過血-腦屏障(BBB)或能夠進(jìn)入特定細(xì)胞類型(例如，肝臟、眼睛、肺、腎、脾、肌肉或卵巢)的短多肽(即，在長度上，少于19個氨基酸)。我們還開發(fā)出具有一個或多個D氨基酸(例如，3D-An2或其片段)的短的(S卩，在長度上，6至18個氨基酸)和較長的(例如，在長度上，19或更多個氨基酸)多肽。這些多肽可用作靶向部分。當(dāng)這些靶向部分與一個或多個試劑或運(yùn)輸載體相連(例如，結(jié)合到其上)時(shí)，穿過BBB或進(jìn)入特定細(xì)胞類型的運(yùn)輸效率也同樣地增強(qiáng)。因此，本發(fā)明的特征在于可選擇地與一個或多個試劑(例如，一個或多個治療劑)或運(yùn)輸載體(例如，納米顆?；蛑|(zhì)體)結(jié)合的靶向部分，以及這些化合物在治療和診斷疾病中的使用。在第一個方面，本發(fā)明的特征在于純化的多肽，或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括氨基酸序列 Lys-Arg-X3-X4-X5-Lys (式 Ia)，其中 X3 為 Asn 或 Gln ；X4 為 Asn 或 Gln,且 X5 為Phe、Tyr或Trp ;其中在長度上，所述多肽為少于200個氨基酸(例如，少于150、100、75、50、
45、40、35、30、25、20、19、18、17、16、15、14、12、10、11、8 或 7 個氨基酸，或這些數(shù)值之間的任何范圍)；其中所述多肽可選擇地包括式Ia所述氨基酸的一個或多個D異構(gòu)體(例如，Lys,Arg、X3、X4、X5或Lys的D異構(gòu)體)；且其中所述多肽不為表2所示的多肽。在第二個方面，本發(fā)明的特征在于純化的多肽，或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括氨基酸序列 Lys-Arg-X3-X4-X5-Lys (式 Ia)，其中 X3 為 Asn 或 Gln ；X4 為 Asn 或 Gln,且 X5 為Phe、Tyr或Trp ;其中在長度上，所述多肽少于19個氨基酸(例如，少于18、17、16、15、14、
12、10、11、8或7個氨基酸，或這些數(shù)值之間的任何范圍)；并且其中所述多肽可選擇地包括式Ia所述氨基酸的一個或多個D異構(gòu)體(例如，Lys, Arg、X3、X4、X5或Lys的D異構(gòu)體)。在上述的任一多肽中，可以由氨基酸序列Lys-Arg-X3-X4-X5_Lys進(jìn)行1、2、3、4或5個氨基酸(例如，I至3個氨基酸)的添加或缺失。在第一和第二方面的一些實(shí)施方式中，所述的氨基酸序列為Zl-Lys-Arg-X3-X4-X5-Lys-Z2 (式 Ib)，其中 X3 為 Asn 或 Gln ；X4 為 Asn 或 Gln ；X5 為Phe、Tyr 或 Trp ；Z1 不存在，或?yàn)?Cys、Gly、Cys-Gly、Arg-Gly、Cys-Arg-Gly、Ser-Arg-Gly、Cys-Ser-Arg-Glyλ Gly-Ser_Arg_Gly、Cys-Gly-Ser-Arg-Gly、Gly-Gly-Ser-Arg-GlyΛCys-Gly-Gly-Ser-Arg-Glyλ Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-GlCys-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、 Cys-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-GlyλCys-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、Thr-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly,或 Cys-Thr-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly ;且 Z2 不存在，或?yàn)?Cys、Tyrλ Tyr-Cys、Cys-TyrΛ Thr-Glu-Glu-Tyr,或 Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys ;且其中所述多肽可選擇地包含式Ib、Zl或Z2所述氨基酸的一個或多個D異構(gòu)體。在第一和第二方面的其他實(shí)施方式中，所述多肽具有一個或多個額外的Cys殘基(在多肽的N末端、多肽的C末端，或兩者上)。在其他實(shí)施方式中，所述多肽具有一個或多個額外的Tyr殘基(在多肽的N末端、多肽的C末端，或兩者上)。在又另外的實(shí)施方式中，所述多肽具有氨基酸序列Tyr-Cys和/或Cys-Tyr (在多肽的N末端、多肽的C末端或兩者上)。在第一和第二方面的某些實(shí)施方式中，所述氨基酸序列為Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys。在其他實(shí)施方式中，所述氨基酸序列為Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Tyr。在又其他實(shí)施方式中，所述氨基酸序列為Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Tyr-Cys0在第一和第二方面的特定實(shí)施方式中，所述氨基酸序列為Xl-X2-Asn-Asn-X5-X6(式 Ila)，其中 Xl 為 Lys 或 D-Lys ;X2 為 Arg 或 D-Arg ；X5 為 Phe 或 D-Phe ;且父6 為 Lys 或D-Lys ;且其中X1、X2、X5*X6中至少一個(例如，至少兩個、三個或四個)為D-氨基酸。在第一和第二方 面的其他實(shí)施方式中，所述的氨基酸序列為Xl-X2-Asn-Asn-X5-X6-X7(式 IIb)，其中 Xl 為 Lys 或 D-Lys ；X2 為 Arg 或 D-Arg ；X5 為 Phe或 D-Phe ；X6 為 Lys 或 D-Lys ;且乂7 為 Tyr 或 D-Tyr ;且其中 X1、X2、X5、X6 或 X7 中至少一個(例如，至少兩個、三個、四個或五個)為D-氨基酸。在第一和第二方面的一些實(shí)施方式中，所述氨基酸序列為Zl-Lys-Arg-X3-X4-X5-Lys-Z2 (式 He),其中 X3 為 Asn 或 Gln ；X4 為 Asn 或 Gln ；X5 為Phe、Tyr 或 Tip ；Z1 不存在，或?yàn)?Cys、Gly、Cys-Gly、Arg-Gly、Cys-Arg-Gly、Ser-Arg-Gly、Cys-Ser-Arg-Glyλ Gly-Ser_Arg_Gly、Cys-Gly-Ser-Arg-Gly、Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、Cys-Gly-Gly-Ser-Arg-Glyλ Tyr-Gly-Gly-Ser_Arg_Gly、Cys-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-GlyΛPhe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、 Cys-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-GlyλCys-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、Thr-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、或 Cys-Thr-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly ;且 Z2 不存在，或?yàn)?Cys、Tyrλ Tyr-Cys、Cys-TyrΛ Thr-Glu-Glu-Tyr、或 Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys ;其中X1、X2、X5、X6或X7中的至少一個為D-氨基酸；且其中所述的多肽可選擇地包含Zl或Z2所述氨基酸的一個或多個D異構(gòu)體。在上述任一方面的另外的實(shí)施方式中，在長度上，所述多肽為少于15個氨基酸(例如，在長度上，少于10個氨基酸)。在上述任一方面的其他實(shí)施方式中,所述多肽為Thr-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-D-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr (3D-An2)；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Pl) ；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Pla) ;Phe_Tyr_Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Plb)；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-D-Tyr-Cys (Plc) ；D-Phe-D-Tyr-Gly-Gly-Ser-D-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-D-Glu-D-Tyr-Cys (Pld) ；Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P2) ；Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys(P3);Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe_Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P4)；Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P5)；D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys(P5a) ；D~Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P5b) ；D-Lys-D~Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-D-Tyr-Cys (P5c)；Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Tyr-Cys(P6) ；D~Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-Lys-Tyr-Cys (P6a) ；D~Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Tyr-Cys (P6b);·以及 D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-D-Tyr-Cys (P6c);或其片段。在上述任一方面的又其他實(shí)施方式中，相對于選自下面的一個或多個序列，所述多肽包含具有0至5(例如，0至4，0至3，0至2，0至1，1至5，1至4，1至3，1至2，2至5，2至4，2至3，3至5，3至4，或4至5)個取代、缺失或添加的氨基酸的序列:Thr_Phe-Phe_Tyr-Gly-Gly-Ser-D-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr (3D_An2);Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (PI)；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Pla) ；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Plb) ；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-D-Tyr-Cys (Plc) ；D-Phe-D-Tyr-Gly-Gly-Ser-D-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-D-Glu-D-Tyr-Cys (Pld) ；Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P2) ；Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P3)；Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys(P4) ；Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P5) ；D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P5a) ；D~Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-GIu-Tyr-Cys (P5b) ；D~Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-D-Tyr-Cys (P5c)；Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Tyr-Cys (P6) ；D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-Lys-Tyr-Cys(P6a) ；D~Ly s-D-Ar g-Asn-Asn-D-Phe-D-Ly s-Tyr-Cy s (P6b)；以及 D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-D-Tyr-Cys (P6c);或其片段。在上述任一方面的一些實(shí)施方式中，所述多肽為Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu ；Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu ；Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu ；Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu ；Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu ； 或Ly s-Ar g-Asn-Asn-Phe-Ly s,或其片段。在又其他實(shí)施方式中，所述多肽為Thr-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-D-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr (3D_An2) ；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Pl) ；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Pla) ；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Plb) ;Phe_Tyr~Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-D-Tyr-Cys (Pic)；D-Phe-D-Tyr-Gly-Gly-Ser-D-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-D-GIu-D-Tyr-Cys (Pld)或其片段(例如，由Pl、Pla、Plb，Plc或Pld的N末端缺失I至7個氨基酸；由Pl、Pla、Plb, Plc或Pld的C末端缺失I至5個氨基酸；或由Pl、Pla、Plb, Plc或Pld的N末端缺失I至7個氨基酸且由Pl、Pla、Plb, Plc或Pld的C末端缺失I至5個氨基酸)。在上述的任一方面中，所述多肽可具有酰胺化的C末端。在其他實(shí)施方式中，所述多肽可有效地穿過血-腦屏障(例如，所述多肽可比Angiop印-2更有效地穿過血-腦屏障)。在第三個方面，本發(fā)明的特征在于包含靶向部分的治療性多肽，所述靶向部分由上述任一方面的多肽和治療性的肽劑組成，其中所述靶向部分與治療性肽劑相連。在某些實(shí)施方式中，通過共價(jià)鍵(例如，肽鍵)將所述靶向部分與治療劑相連。在其他實(shí)施方式中，所述治療性多肽為融合蛋白。在具體實(shí)施方式
中，所述治療性多肽包括一個或多個治療性肽劑。靶向部分可為異源性的(相對于治療性肽劑)。在第三方面的具體實(shí)施方式
中，治療性肽劑為神經(jīng)降壓素或神經(jīng)降壓素類似物(例如，神經(jīng)降壓素(6-13)、神經(jīng)降壓素(8-13)、Lys (7)-D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(7-13)，P-Glu⑴-神經(jīng)降壓素，p-Glu⑴-神經(jīng)降壓素-0H，D-Lys (6)-神經(jīng)降壓素(6_13)，D-Tyr(Il)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Lys (6)-D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg(8)-#經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (9)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (8)-D-Arg (9)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Pro(IO)神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Trp (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Phe (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg(8)-D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(6_13)，D-Arg (8) -D-Trp (11)-神經(jīng)降壓素(6_13)，D-Arg (8)-神經(jīng)降壓素(8_13)，D-Arg (9)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Arg (8)-D-Arg (9)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Pro(IO)神經(jīng)降壓素(8_13)，D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Trp (11)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Phe (11)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Arg (8) -D-Tyr (I I)-神經(jīng)降壓素(8-13)，和 D-Arg (8) -D-Trp (I I)_ 神經(jīng)降壓素(8-13)，或其乙?；问?，或本文所述的任何一種，例如乙酰基-Lys (7)-D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(7-13))，神經(jīng)降壓素受體激動劑，神經(jīng)營養(yǎng)性因子或神經(jīng)營養(yǎng)性因子類似物(例如，神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(⑶NF)或⑶NF類似物，或腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)或BDNF類似物)，GLP-1激動劑，或瘦素或瘦素類似物。在第三方面的其他實(shí)施方式中，治療性肽劑是特異性地結(jié)合生物分子的多肽，例如免疫球蛋白或其保留特異性結(jié)合生物分子能力的片段。例如，免疫球蛋白可為四聚體抗體或單鏈抗體。 在第四個方面，本發(fā)明的特征在于具有式A-X-B的結(jié)合物，其中A為上述任一多肽的靶向部分；x為接頭；且B為治療劑或運(yùn)輸載體。在具體實(shí)施方式
中，結(jié)合物具有式A-(X-B) 或A-X-(B)n，其中n為一個或多個的整數(shù)(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10)。在某些實(shí)施方式中，n為兩個或兩個以上的整數(shù)(例如，3、4、5、6、7、8、9、或10)。在一些實(shí)施方式中，n為I至10的整數(shù)(例如，I至9，I至8，I至7，I至6，I至5，I至4，I至3，2至9，2至8，2至7，2至6，2至5，2至4，3至9，3至8，3至7，3至6，3至5，或3至4)。在第四方面的一些實(shí)施方式中，X為肽鍵。在其他實(shí)施方式中，X為至少一個氨基酸；且A和B各自通過肽鍵與X共價(jià)結(jié)合。在某些實(shí)施方式中，X為酯接頭。在一些實(shí)施方式中，X具有式-NH-(CH2)n-C(0)0-，其中n為2至10間的整數(shù)(例如，n為2至5、2至6、2至 7、2 至 8、2 至 9、2 至 10、3 至 5、3 至 6、3 至 7、3 至 8、3 至 9、3 至 10、4 至 5、4 至 6、4 至 7、4至8、4至9、4至10、5至6、5至7、5至8、5至9、以及5至10之間的整數(shù)，例如當(dāng)n為5，
對應(yīng)于氨基己酸(Ahx))。在某些實(shí)施方式中，X具有通式:
權(quán)利要求
1.一種包含Lys-Arg-X3-X4-X5-Lys (式Ia)氨基酸序列的純化的多肽，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中:X3為Asn或Gln ； X4為Asn或Gln ;且 X5 為 Phe, Tyr 或 Trp ； 其中所述多肽的長度少于50個氨基酸； 其中所述多肽可選擇地包含式Ia所述氨基酸的一個或多個D異構(gòu)體；以及 其中所述多肽不為表2中的肽。
2.一種包含Lys-Arg-X3-X4-X5-Lys (式Ia)氨基酸序列的純化的多肽，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中:X3為Asn或Gln ； X4為Asn或Gln ;且 X5 為 Phe, Tyr 或 Trp ； 其中所述多肽的長度少于19個氨基酸；且 其中所述多肽可選擇地包含式Ia所述氨基酸的一個或多個D異構(gòu)體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的多肽，其中所述氨基酸序列為Zl-Lys-Arg-X3-X4-X5-Lys-Z2 (式 Ib)， 其中:X3為Asn或G ln;X4 為 Asn 或 Gln ；X5 為 Phe, Tyr 或 Trp ； Zl 不存在，或?yàn)?Cys、Gly、Cys-Gly、Arg-Gly、Cys-Arg-Gly> Ser-Arg-Gly>Cys-Ser-Arg-Gly> Gly-Ser-Arg-Gly> Cys-Gly-Ser-Arg-Gly、Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、Cys-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly> Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly> Cys-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly>Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、 Cys-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly>Cys-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、Thr-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly 或 Cys-Thr-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly ;且 Z2 不存在，或?yàn)?Cys、Tyr> Tyr-Cys> Cys-Tyr> Thr-Glu-Glu-Tyr 或Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys ；以及 其中所述多肽可選擇地包含式Ib、Zl或Z2所述氨基酸的一個或多個D異構(gòu)體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的多肽，其中所述氨基酸序列為Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的多肽，其中所述氨基酸序列為Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Tyr0
6.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的多肽，其中所述氨基酸序列為Xl-X2-Asn-Asn-X5-X6 (式 Ila)， 其中:X1為Lys或D-Lys ；X2 為 Arg 或 D-Arg ；X5 為 Phe 或 D-Phe ;且X6 為 Lys 或 D-Lys ;且其中X1、X2、X5或X6中的至少一個為D氨基酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的多肽，其中所述氨基酸序列為Xl-X2-Asn-Asn-X5-X6-X7 (式 Ilb)， 其中:X1為Lys或D-Lys ;X2 為 Arg 或 D-Arg ；X5 為 Phe 或 D-Phe ；X6 為 Lys 或 D-Lys ;且X7 為 Tyr 或 D-Tyr ;且 其中X1、X2、X5、X6或X7中的至少一個為D氨基酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的多肽，其中所述氨基酸序列為Zl-Xl-X2-Asn-Asn-X5-X6-X7-Z2 (式 He)， 其中:X1為Lys或D-Lys ;X2 為 Arg 或 D-Arg ；X5 為 Phe 或 D-Phe ；X6 為 Lys 或 D-Lys ；X7 為 Tyr 或 D-Tyr ； Zl 不存在，或?yàn)?Cys、Gly、Cys-Gly、Arg-Gly、Cys-Arg-Gly^ Ser-Arg-Gly^Cys-Ser-Arg-Gly^ Gly-Ser-Arg-Gly^ Cys-Gly-Ser-Arg-Gly^ Gly-Gly-Ser-Arg-Gly^Cys-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly^ Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly^ Cys-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly^Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、 Cys-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly、Cys-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly^Thr-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly 或 Cys-Thr-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly ;且 Z2 不存在，或?yàn)?Cys、Tyr、Tyr-Cys、Cys-Tyr、Thr-Glu-Glu-Tyr 或Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys ； 其中X1、X2、X5、X6或X7中的至少一個為D-氨基酸；且 其中所述多肽可選擇地包含Zl或Z2所述氨基酸的一個或多個D異構(gòu)體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的多肽，其中所述多肽的長度少于15個氨基酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的多肽，其中所述多肽的長度少于10個氨基酸。
11.根據(jù)權(quán)利I至2中任一項(xiàng)所述的多肽，其中所述多肽選自由以下組成的組:Thr-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-D-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr (3D_An2) ；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Pl) ；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Pla) ；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Plb) ；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-D-Tyr-Cys (Plc) ；D-Phe-D-Tyr-Gly-Gly-Ser-D-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-D-Glu-D-Tyr-Cys (Pld) ；Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P2) ；Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P3) ；Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P4) ；Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P5) ；D~Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P5a) ；D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P5b) ；D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-D-Tyr-Cys(P5c) ；Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Tyr-Cys (P6) ；D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-Lys-Tyr-Cys (P6a) ；D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Tyr-Cys (P6b)；以及 D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-D-Tyr-Cys (P6c);或其片段。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的多肽，其中所述多肽包含具有與選自以下組成的組中的一個或多個序列相關(guān)的氨基酸的O至5個取代、缺失或添加的序列Ahr-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-D-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-Phe-LyS-Thr-Glu-Glu-Tyr(3D_An2) ；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Pl)；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-Lys-Thr-Glu-GIu-Tyr-Cys (Pla) ；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Plb) ；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-D-Tyr-Cys (Plc) ；D-Phe-D-Tyr-Gly-Gly-Ser-D-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-D-Glu-D-Tyr-Cys (Pld)；Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P2) ；Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P3) ；Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P4) ；Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P5) ；D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P5a) ；D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (P5b) ；D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-D-Tyr-Cys(P5c) ；Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Tyr-Cys (P6) ；D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-Lys-Tyr-Cys (P6a) ；D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Tyr-Cys (P6b)；以及 D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Ly s-D-Tyr-Cy s (P6c);或其片段。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的多肽，其中所述多肽選自由以下組成的組:Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-Ly s-Ar g-Asn-Asn-Phe-Ly s-Thr-Glu-Glu ;Gly-Gly_Ser_Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu ；Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu ；Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu ；Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu ;以及 Lys- Arg-Asn-Asn-Phe-Lys，或其片段。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的多肽，其中所述多肽為Thr-Phe-Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-D-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr (3D_An2);Phe_Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-Lys-Arg-Asn-Asn-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Pl) ;Phe_Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Pla)；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-Tyr-Cys (Plb)；Phe-Tyr-Gly-Gly-Ser-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-Glu-D-Tyr-Cys (Plc) ；D-Phe-D-Tyr-Gly-Gly-Ser-D-Arg-Gly-D-Lys-D-Arg-Asn-Asn-D-Phe-D-Lys-Thr-Glu-D-Glu-D-Tyr-Cys (Pld);或其片段。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的多肽，其中所述片段在Pl，Pla,Plb, Plc或Pld的N末端缺失I至7個氨基酸；在Pl，Pla，Plb, Plc或Pld的C末端缺失I至5個氨基酸；或在P1，Pla, Plb, Plc或Pld的N末端缺失I至7個氨基酸并在Pl，Pla, Plb, Plc或Pld的C末端缺失I至5個氨基酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的多肽，其中所述C末端被酰胺化。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的多肽，其中所述多肽被有效地運(yùn)過血腦屏障。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的多肽，其中與Angiopep-2相比較，所述多肽被更有效地運(yùn)過血腦屏障。
19.一種治療性多肽,包含 由權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的多肽組成的靶向部分和 治療性肽劑，其中將所述靶向部分連至所述治療性肽劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的治療性多肽，其中通過共價(jià)鍵將所述靶向部分連至所述治療劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的治療性多肽，其中所述共價(jià)鍵為肽鍵。
22.根據(jù)權(quán)利要求19至21中任一項(xiàng)所述的治療性多肽，其中所述治療性多肽為融合蛋白。
23.根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的治療性多肽，其中所述治療性肽劑選自由以下組成的組:神經(jīng)降壓素或神經(jīng)降壓素類似物，神經(jīng)降壓素受體激動劑，神經(jīng)營養(yǎng)性因子或神經(jīng)營養(yǎng)性因子類似物，GLP-1激動劑，以及瘦素或瘦素類似物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的治療性多肽，其中所述治療性肽劑為所述神經(jīng)降壓素類似物，且所述神經(jīng)降壓素類似物選自由以下組成的組:神經(jīng)降壓素(6-13)、神經(jīng)降壓素(8-13)、Lys (7) -D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(7-13), p-Glu ⑴-神經(jīng)降壓素，p-Glu ⑴-神經(jīng)降壓素-OH, D-Lys (6)-神經(jīng)降壓 (6-13), D-Tyr(Il)-神經(jīng)降壓 (6-13),D-Lys (6) -D-Tyr (I I) _ 神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (8)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (9)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (8)-D-Arg (9)-神經(jīng)降壓素(6_13)，D-Pro(IO)神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Trp (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Phe(Il)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg(8)-D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (8)-D-Trp (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg(S)-神經(jīng)降壓 (8-13), D-Arg(9)-神經(jīng)降壓 (8-13),D-Arg(8)-D-Arg(9)_ 神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Pro(IO)神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Tyr(Il)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Trp(Il)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Phe(Il)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Arg ⑶-D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(8_13)，以及 D-Arg ⑶-D-Trp (11)-神經(jīng)降壓素(8_13)，或其乙?；问健?br> 25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的治療性多肽，其中所述治療性肽劑為所述神經(jīng)營養(yǎng)性因子或所述神經(jīng)營養(yǎng)性因子類似物，且所述神經(jīng)營養(yǎng)性因子或所述神經(jīng)營養(yǎng)性因子類似物選自由以下組成的組:神經(jīng)膠質(zhì)源性營養(yǎng)因子(⑶NF)，⑶NF類似物，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)，以及BDNF類似物。
26.—種具有式A-X-B的結(jié)合物， 其中: A為權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)的靶向部分； X為接頭；且 B為治療劑或運(yùn)輸載體。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的結(jié)合物，其中所述X為肽鍵。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的結(jié)合物，其中所述X為至少一個氨基酸；且A和B各自通過肽鍵共價(jià)連接至X。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的結(jié)合物，其中所述X為酯接頭。
30.根據(jù)權(quán)利要求26所述的結(jié)合物，其中所述X具有式-NH-(CH2)n-C(O)O且其中η為2至10之間的整數(shù)。
31.根據(jù)權(quán)利要求26所述的結(jié)合物，其中所述X具有式:
32.根據(jù)權(quán)利要求26至31中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中B為所述治療劑，且所述治療劑選自由以下組成的組:抗癌劑、治療性核酸試劑、小分子藥物、標(biāo)記物或治療性肽劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的 結(jié)合物，其中所述治療劑為所述抗癌劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的結(jié)合物，其中所述抗癌劑為紫杉醇，多西紫杉醇，依托泊苷，多柔比星，或其類似物。
35.根據(jù)權(quán)利要求32所述的結(jié)合物，其中所述治療劑為所述治療性核酸試劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的結(jié)合物，其中所述治療性核酸試劑為RNAi試劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的結(jié)合物，其中所述RNAi試劑為siRNA。
38.根據(jù)權(quán)利要求32所述的結(jié)合物，其中所述治療劑為所述治療性肽劑。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的結(jié)合物，其中所述結(jié)合物為融合蛋白。
40.根據(jù)權(quán)利要求38至39中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中所述治療性肽劑選自由以下組成的組:神經(jīng)降壓素或神經(jīng)降壓素類似物，神經(jīng)降壓素受體激動劑，神經(jīng)營養(yǎng)性因子或神經(jīng)營養(yǎng)性因子類似物，GLP-1激動劑，以及瘦素或瘦素類似物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的結(jié)合物，其中所述治療性肽劑為所述神經(jīng)降壓素類似物，且所述神經(jīng)降壓素類似物選自由以下組成的組:神經(jīng)降壓素(6-13)、神經(jīng)降壓素(8-13)、Lys (7) -D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(7-13), p-Glu (I)-神經(jīng)降壓素，p-Glu (I)-神經(jīng)降壓素-OH, D-Lys (6)-神經(jīng)降壓 (6-13), D-Tyr(Il)-神經(jīng)降壓 (6-13),D-Lys (6) -D-Tyr (I I) _ 神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (8)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (9)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (8)-D-Arg (9)-神經(jīng)降壓素(6_13)，D-Pro(IO)神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Tyr(Il)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Trp (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Phe(Il)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg(8)-D-Tyr(ll) -神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (8)-D-Trp (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg(S)-神經(jīng)降壓 (8-13), D-Arg(9)-神經(jīng)降壓 (8-13),D-Arg(8)-D-Arg(9)_ 神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Pro(IO)神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Tyr(Il)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Trp(Il)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Phe(Il)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Arg ⑶-D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(8_13)，以及 D-Arg ⑶-D-Trp (11)-神經(jīng)降壓素(8_13)，或其乙?；问?。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的結(jié)合物，其中所述治療性肽劑為所述神經(jīng)營養(yǎng)性因子或所述神經(jīng)營養(yǎng)性因子類似物，且所述神經(jīng)營養(yǎng)性因子或所述神經(jīng)營養(yǎng)性因子類似物選自由以下組成的組:神經(jīng)膠質(zhì)源性營養(yǎng)因子(⑶NF)，⑶NF類似物，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)，以及BDNF類似物。
43.根據(jù)權(quán)利要求26至31中任一項(xiàng)所述的結(jié)合物，其中B為所述運(yùn)輸載體且所述運(yùn)輸載體選自由以下組成的組:脂質(zhì)載體、polyplex、樹枝狀聚合物或納米顆粒。
44.根據(jù)權(quán)利43所述的結(jié)合物，其中所述運(yùn)輸載體被結(jié)合至治療劑或包含治療劑。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的結(jié)合物，其中所述治療劑選自由以下組成的組:抗癌劑、治療性的核酸試劑、小分子藥物、標(biāo)記物、或治療性肽劑。
46.一種包含權(quán)利要求19至25中任一項(xiàng)的治療性多肽或權(quán)利要求26至45中任一項(xiàng)的結(jié)合物的組合物。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的組合物，進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體。
48.一種治療或預(yù)防性治療患有癌癥的受試者的方法，所述方法包括將足夠治療所述癌癥的量的權(quán)利要求19至25中任一項(xiàng)的治療性多肽或權(quán)利要求26至45中任一項(xiàng)的結(jié)合物給予所述受試者。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的方法，其中所述癌癥為腦癌。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的方法，其中所述腦癌選自由以下組成的組:神經(jīng)膠質(zhì)瘤，混合型神經(jīng)膠質(zhì)瘤，多形性成膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，星形細(xì)胞瘤，纖維狀細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤，胚胎發(fā)育不全性神經(jīng)上皮性腫瘤，少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤，室管膜瘤，寡星狀細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤，成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，生殖細(xì)胞瘤，以及畸胎瘤。
51.一種降低受試者體溫的方法，所述方法包括給予足夠降低體溫的量的權(quán)利要求19至25中任一項(xiàng)的治療性多肽或權(quán)利要求26至45中任一項(xiàng)的結(jié)合物。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述受試者正患有或曾患有中風(fēng)、心臟病發(fā)作、腦缺血、心肌缺血、神經(jīng)損傷或需要神經(jīng)保護(hù)，或惡性低體溫。
53.根據(jù)權(quán)利要求51至52中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療性多肽或所述結(jié)合物包含選自由以下組成的組中的神經(jīng)降壓素類似物:神經(jīng)降壓素(6-13)、神經(jīng)降壓素(8-13)、Lys (7) -D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(7-13), p-Glu ⑴-神經(jīng)降壓素，p-Glu ⑴-神經(jīng)降壓素-OH, D-Lys (6)-神經(jīng)降壓 (6-13), D-Tyr(Il)-神經(jīng)降壓 (6-13),D-Lys (6) -D-Tyr (I I) _ 神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (8)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (9)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg(8)-D-Arg(9)-神經(jīng)降壓素(6_13)，D-Pro(IO)神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Trp (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Phe(Il)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg(8)-D-Tyr(ll)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (8)-D-Trp (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg(S)-神經(jīng)降壓 (8-13), D-Arg(9)-神經(jīng)降壓 (8-13),D-Arg(8)-D-Arg(9)_ 神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Pro(IO)神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Tyr(Il)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Trp(Il)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Phe(Il)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Arg ⑶-D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(8_13)，以及 D-Arg ⑶-D-Trp (11)-神經(jīng)降壓素(8_13)，或其乙?；问?。
54.一種治療受試者體內(nèi)高血壓或預(yù)防性治療高血壓的方法，所述方法包括給予足夠治療所述高血壓的量的權(quán)利要求19至25中任一項(xiàng)的治療性多肽或權(quán)利要求26至45中任一項(xiàng)的結(jié)合物。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的方法，其中所述治療性多肽或所述結(jié)合物包含選自由以下組成的組中的神經(jīng)降壓素類似物:神經(jīng)降壓素(6-13)、神經(jīng)降壓素(8-13)、Lys (7)-D-Tyr (I I)-神經(jīng)降壓素(7-13)，p-Glu (I)-神經(jīng)降壓素，p-Glu(l)-神經(jīng)降壓素-OH, D-Lys (6)-神經(jīng)降壓 (6-13), D-Tyr(Il)-神經(jīng)降壓 (6-13),D-Lys (6) -D-Tyr (I I) _ 神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (8)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (9)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (8)-D-Arg (9)-神經(jīng)降壓素(6_13)，D-Pro(IO)神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Trp (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Phe(Il)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg(8)-D-Tyr(ll) -神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg (8)-D-Trp (11)-神經(jīng)降壓素(6-13)，D-Arg(S)-神經(jīng)降壓 (8-13), D-Arg(9)-神經(jīng)降壓 (8-13),D-Arg(8)-D-Arg(9)_ 神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Pro(IO)神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Tyr(Il)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Trp(Il)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Phe(Il)-神經(jīng)降壓素(8-13)，D-Arg ⑶-D-Tyr (11)-神經(jīng)降壓素(8_13)，以及 D-Arg ⑶-D-Trp (11)-神經(jīng)降壓素(8_13)，或其乙?；问健?br> 56.一種治療受試者體內(nèi)疼痛或預(yù)防性治療疼痛或降低對疼痛敏感性的方法，所述方法包括給予足夠治療所述疼痛的量的權(quán)利要求19至25中任一項(xiàng)的治療性多肽或權(quán)利要求26至45中任一項(xiàng)的結(jié)合物。
57.根據(jù)權(quán)利要求56所述的方法，其中所述疼痛為急性疼痛，外周或中樞神經(jīng)疼痛，炎癥性疼痛，偏頭痛相關(guān)的疼痛，頭痛相關(guān)的疼痛，腸易激綜合征相關(guān)的疼痛，纖維肌痛相關(guān)的疼痛，關(guān)節(jié)炎疼痛，骨骼疼痛，關(guān)節(jié)痛，腸胃疼痛，肌肉疼痛，心絞痛，面部疼痛，骨盆痛，跛行，術(shù)后疼痛，創(chuàng)傷后疼痛，緊張型頭痛，分娩疼痛，婦科疼痛，或化療引起的疼痛。
58.一種治療患有精神紊亂的受試者的方法，所述方法包括給予足夠治療所述紊亂的量的權(quán)利要求19至25中任一項(xiàng)的治療性多肽或權(quán)利要求26至45中任一項(xiàng)的結(jié)合物。
59.一種治療受試者藥物成癮或藥物濫用的方法，所述方法包括將足夠治療所述成癮或?yàn)E用的量的權(quán)利要求19至25中任一項(xiàng)的治療性多肽或權(quán)利要求26至45中任一項(xiàng)的結(jié)合物給予所述受試者。
60.一種治療患有代謝紊亂的受試者的方法，所述方法包括給予足夠治療所述紊亂的量的權(quán)利要求19至25中任一項(xiàng)的治療性多肽或權(quán)利要求26至45中任一項(xiàng)的結(jié)合物。
61.一種治療或預(yù)防性治療受試者體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的方法，所述方法包括將足夠治療或預(yù)防所述紊亂的量的權(quán)利要求19至25中任一項(xiàng)的治療性多肽或權(quán)利要求26至45中任一項(xiàng)的結(jié)合物給予所述受試者。
62.根據(jù)權(quán)利要求19至22中任一項(xiàng)所述的治療性多肽，其中所述治療性肽劑為多肽，所述多肽特異性地結(jié)合生物分子。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的治療性多肽，其中特異性結(jié)合生物分子的所述多肽為免疫球蛋白或其保留特異性結(jié)合所述生物分子的能力的片段。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的治療性多肽，其中所述免疫球蛋白為四聚體抗體或單鏈抗體。
65.一種包含權(quán)利要求62-64中任一項(xiàng)的治療性多肽的組合物。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的組合物，進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體。
67.根據(jù)權(quán)利要求32或權(quán)利要求45所述的結(jié)合物，其中所述治療性肽劑為特異性結(jié)合生物分子的多肽。
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的結(jié)合物，其中特異性結(jié)合生物分子的所述多肽為免疫球蛋白或其保留特異性結(jié)合所述生物分子的能力的片段。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的結(jié)合物，其中所述免疫球蛋白為四聚體抗體或單鏈抗體。
70.一種包含權(quán)利要求67至69中任一項(xiàng)的結(jié)合物的組合物。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的組合物，進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體。
72.—種治療或預(yù)防性治療需要接受治療的受試者的方法，所述方法包括將足夠治療所述受試者的量的權(quán)利要求62至64中任一項(xiàng)的治療性多肽或權(quán)利要求67至69中任一項(xiàng)的結(jié)合物給予所述受試者。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的方法，其中所述受試者患有癌癥或是患癌癥的高風(fēng)險(xiǎn)者。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中所述癌癥為腦癌。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中所述腦癌選自由以下組成的組:神經(jīng)膠質(zhì)瘤，混合型神經(jīng)膠質(zhì)瘤，多形性成膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，星形細(xì)胞瘤，纖維狀細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤，胚胎發(fā)育不全性神經(jīng)上皮性腫瘤，少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤，室管膜瘤，寡星狀細(xì)胞瘤，髓母細(xì)胞瘤，成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤 ，生殖細(xì)胞瘤，以及畸胎瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有一個或多個D氨基酸(作為靶向部分)的短多肽(例如，在長度上，少于19個氨基酸)和較長多肽(例如，在長度上，具有19個或更多氨基酸)。當(dāng)結(jié)合至試劑(例如，治療劑或運(yùn)輸載體)時(shí)，這些多肽可將試劑運(yùn)過BBB或運(yùn)至特定細(xì)胞類型。具體地，短多肽可包括一個或多個D氨基酸。因此，這些化合物可特別用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病或與特定細(xì)胞類型、器官或組織相關(guān)的疾病。
文檔編號C07K19/00GK103080125SQ201180041204
公開日2013年5月1日 申請日期2011年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月2日
發(fā)明者讓-保羅·卡斯泰恩, 米歇爾·德默勒, 克里斯蒂安·切, 卡里納·蒂奧特, 勞倫斯·佩斯?fàn)柡諣柌?申請人:安吉奧開米公司