專利名稱：吲嗪衍生物，其制備方法及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為FGF(成纖維細(xì)胞生長因子)抑制劑的吲嗪衍生物、其制備方法及其治療用途。
背景技術(shù)：
FGF是在胚胎發(fā)育期間由大量細(xì)胞合成的和在多種病理病癥中由成人組織細(xì)胞合成的多肽家族。吲嗪衍生物是FGF與它們的受體結(jié)合的拮抗劑，描述在國際專利申請W003/084956和W02005/028476中，而咪唑并[l，5_a]吡啶衍生物是FGF拮抗劑，描述在國際專利申請W02006/097625中?，F(xiàn)在已經(jīng)識別出新的吲嗪衍生物，其為FGF與它們的受體結(jié)合的拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明的主題是化合物，對應(yīng)于式(I)的吲嗪衍生物:
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物，其任選呈可藥用鹽形式:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1表示_0R5、-O-Alk-OR5,-COOR5或-O-Alk-COOR5基團(tuán)或任選取代有一個或多個燒基或-COOR5基團(tuán)的苯基,其中R5表不氫原子或含有1-4個碳原子的烷基，以及Alk表示含有I或2個碳原子的亞烷基鏈，或R1表示雜芳基，優(yōu)選吡啶基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1表示-0R5、-0-Alk-0R5或-O-Alk-COOR5基團(tuán)或任選取代有一個或多個燒基或-COOR5基團(tuán)的苯基,其中R5表不氫原子或甲基，以及Alk表不含有I或2個碳原子的亞烷基鏈，或R1表示雜芳基，優(yōu)選吡啶基。
4.權(quán)利要求1-3的式(I)化合物，其中R2表示含有1-4個碳原子的烷基或苯基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的式(I)化合物，其中R3和R4與它們所連接的苯核的碳原子一起形成對應(yīng)于上面定義的式(A)、(B)或(C)之一的6元含氮雜環(huán)，以及其中:Ra 表示氫原子或烷基或鹵代烷基、-0R5、_Alk-0R5、-Alk’ -COOR5、-NR5R6、-AIk-NR7R8、-AIk-CN^-NR5-COOR6,-Alkj-CO-NR5R6,-Alk-CO-NR5-OR6 或-O-Alk-COOR5 基團(tuán)，或雜芳基、-Alk-雜芳基或-Alk-芳基，其中所述芳基或雜芳基任選取代有烷基或鹵素原子，.Ra-表示氫原子或烷基或-Alk-OR5基團(tuán)，.Rb表示氫原子或烷基或-Alk-COOR5基團(tuán)，.Rb，表示氫原子或烷基、鹵代烷基或-Alk-COOR5基團(tuán)，Rc表示氫原子或烷基、-COOR5, CN、-CO-NR5R6或-CO-NR7R8基團(tuán)、雜芳基或Alk-雜芳基，.Rc-表不氫原子或燒基，Rc，，表不氫!原子或 燒基或稀基，.上述烷基或烯基含有1-4個碳原子，.R5和R6表示氫原子或烷基或鹵代烷基，所述烷基和鹵代烷基含有1-4個碳原子，.R7和R8表示氫原子或含有1-4個碳原子的燒基,或者一起形成5元或6元的飽和環(huán)，.Alk表示含有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基鏈，以及.Aik’表示含有1-4個碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)狀或部分環(huán)狀的亞烷基鏈。
6.權(quán)利要求5的式(I)化合物，其中R3和R4與它們所連接的苯核的碳原子一起形成對應(yīng)于式(A)和(C)之一的6元含氮雜環(huán)，所述基團(tuán)Ra、Ra’、Re、R。，和R。，，如權(quán)利要求1中所定義。
7.權(quán)利要求5的式(I)化合物，其中R3和R4與它們所連接的苯核的碳原子一起形成對應(yīng)于式(C)的6元含氮雜環(huán)，Re、R。，和R。，，如權(quán)利要求1中所定義。
8.權(quán)利要求1-5中任一項的式(I)化合物，其選自以下化合物: 2-{6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)_基}-N，N' -二甲基乙酰胺， 2-{6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基_2，4-二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2H)_基}-N，N' -二甲基乙酰胺， 6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-3-[(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]喹唑啉-2，4 (1H，3H) - 二酮， 3-{3-(2，4_二氧代-3-丙基-1，2，3，4-四氫喹唑啉_6_基)羰基}_2_甲基吲嗪-1-基}苯甲酸， {6-[(1-甲氧基-2-苯基吲嗪-3-基)羰基]-2，4_ 二氧代-1，4- 二氫喹唑啉-3(2!1)-基}乙酸， ({6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2，4-二氧代-1，4-二氫喹唑啉-3(2!1)-基}氧基)乙酸乙酯， 3-氨基-6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮， 6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮， 3-{2-甲基-3-[(2-甲基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)羰基]吲嗪_1_基}苯甲酸， 6-{[1-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基吲嗪-3-基]羰基}-3_丙基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮， 6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸， 6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-2-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸， 6-[(1-甲氧基-2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酰胺， N-1-二甲基-6-[(2-甲基吲嗪-3-基)羰基]-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酰胺，N-1-二甲基-6-{[2-甲基-1-(吡啶-4-基)H引嗪-3-基]羰基}-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-甲酰胺鹽酸鹽。
9.制備權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物的方法，其中R3和R4與它們所連接的苯核的碳原子一起形成對應(yīng)于式㈧的6元含氮雜環(huán)，R1表示-0R5、-0-Alk-0R5、-C00R5、-0-Alk-C00R5、-0_Alk-0R5、0-Alk-NR5R6 或-O-Alk-NR7R8 基團(tuán)，以及 R2 如權(quán)利要求1 中所定義，其特征在于: -使式(II)化合物與式(III)化合物縮合，得到式(IV)化合物， 所述式(II)為:
10.制備權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物的方法，其中R3和R4 —起形成式(A)的含氮雜環(huán)，以及其中R1如權(quán)利要求1中所定義，條件是R1不表示以下基團(tuán)中的一個:_0R·5、-0-Alk-0R5、-C00R5、-0-Alk-C00R5、-0_Alk-0R5、0-Alk-NR5R6 和-O-Alk-NR7R8, R2 如權(quán)利要求I中所定義，其特征在于: -使式(IX)化合物與式(III)化合物縮合，得到式(X)化合物， 所述式(IX)為:
11.制備權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物的方法，其中R3和R4 —起形成式(C)的含氮雜環(huán)，其中 R1 表示-0R5、-0-Alk-0R5、-C00R5、-0-Alk_C00R5、-0-Alk-0R5、O-Alk-NR5R6或-O-Alk-NR7R8基團(tuán)，以及R5、R6和R2如權(quán)利要求1中所定義，其特征在于: -使式(II)化合物與式(III)化合物縮合，得到式(IV)化合物: 所述式(II)為:
12.制備權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物的方法，其中R3和R4 —起形成式(C)的含氮雜環(huán)，R1表示芳基或雜芳基，任選取代有一個或多個烷基、-OR5、NR5R6或-COOR5基團(tuán)，R。，優(yōu)選表示烷基，R。，，、R5、R6和R2如權(quán)利要求1中所定義，其特征在于: -使式(IX)化合物與式(III)化合物縮合，得到式(X)化合物， 所述式(IX)為:
13.制備權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物的方法，其中R3和R4—起形成式(C)的含氮雜環(huán)，其中R。，表示氫，Re和R。，，如權(quán)利要求1中所定義，以及R1表示氫或如權(quán)利要求1中所定義的-0R5、-0-Alk-0R5、-C00R5、-0-Alk-C00R5、-0_Alk-0R5、0-Alk-NR5R6 或-O-Alk-NR7R8基團(tuán)，其特征在于: -使式(II)化合物與4-硝基苯甲酰氯縮合，得到式(XXVIII)化合物， 所述式(II)為: (II) 所述式(XXVIII)為:
14.藥物組合物，其含有作為活性成分的權(quán)利要求1-8中任一項的式(I)化合物，以及任選結(jié)合有一種或多種適合的惰性賦形劑。
15.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其用于治療和預(yù)防需要調(diào)節(jié)b-FGF的疾病。
16.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其用于治療和預(yù)防癌癥，具體為具有高度血管化的癌，例如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、腎癌和食管癌，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移的癌癥，例如結(jié)腸癌、肝癌和胃癌，黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤、白血病以及血小板減少癥。
17.權(quán)利要求16的化合物，其與一種或多種抗癌活性成分和/或與放射療法和/或與任何抗-VEGF治療組合使用。
18.權(quán)利要求1-8中任一項的化合物，其用于治療和預(yù)防心血管疾病，例如動脈粥樣硬化或血管成形術(shù)后再狹窄，與血管內(nèi)支架移植后和/或主動脈冠狀動脈分流術(shù)后或其它血管移植物移植后出現(xiàn)的并發(fā)癥有關(guān)的疾病，心臟肥大，糖尿病性血管并發(fā)癥例如糖尿病性視網(wǎng)膜病，肝纖維化、腎纖維化和肺纖維化，神經(jīng)性疼痛，慢性炎性疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或IBD，前列腺增生、牛皮癬、透明細(xì)胞棘皮瘤、骨關(guān)節(jié)炎、軟骨發(fā)育不全(ACH)、軟骨發(fā)育不良(HCH)、TD (致死性發(fā)育不全)、肥胖癥和黃斑變性例如年齡相關(guān)的黃斑變性(ARMD)。
全文摘要
本發(fā)明涉及對應(yīng)于式(I)的化合物N R1O R3R4R2(I)其中R3和R4與它們所連接的苯核的碳原子一起形成對應(yīng)于下式(A)、(B)或(C)之一的6元含氮雜環(huán)NNOO Ra Ra′NNO Rb Rb′NO Rc Rc″Rc′(A)(B)(C)，其中所述波形線表示R3和R4所連接的苯核。本發(fā)明還涉及制備方法和治療用途。
文檔編號C07D471/04GK103080112SQ201180042948
公開日2013年5月1日 申請日期2011年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月6日
發(fā)明者C.奧庫費, C.赫伯特, G.拉薩爾 申請人:賽諾菲