專利名稱：基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甲基磺酰胺和N-甲酰胺衍生物以及其合成方法。本發(fā)明還涉及含有這些衍生物的藥物組合物和用所述化合物治療以下疾病的方法:哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、C0PD、鼻炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、肺纖維化、肺部炎癥、急性呼吸窘迫綜合征、牙周炎、多發(fā)性硬化、齒齦炎、動(dòng)脈粥樣硬化、干眼、內(nèi)膜增生(導(dǎo)致再狹窄和缺血性心力衰竭)、中風(fēng)、腎臟疾病、腫瘤轉(zhuǎn)移、和其他表征為過量表達(dá)和過度激活基質(zhì)金屬蛋白酶的炎性疾病。
背景技術(shù)：
金屬蛋白酶(MMP)是大部分哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的天然產(chǎn)生蛋白酶(酶)超家族。所述超家族由至少26個(gè)含鋅酶成員構(gòu)成，所述酶由許多細(xì)胞類型生成并共有結(jié)構(gòu)和功能特性?；诮Y(jié)構(gòu)和功能考慮，蛋白酶分類成不同家族和亞家族(Vartak等，J.Drug Targeting, 15,第 1-20 頁(2007)，和 Hopper, FEBS, 354，第 1-6 頁(1994))，如膠原酶(MMP-1、-8和-13)、明膠酶(MMP-2和9)、金屬彈性蛋白酶(MMP-12)、MT-MMP(MMP-14、-15、-16、-17、-24 和 25)、基質(zhì)溶解因子(MMP-7 和-26)、間質(zhì)溶解素(MMP-3、-10和-11)和脫落酶如TNF轉(zhuǎn)化酶(TACE和ACE)。認(rèn)為金屬蛋白酶在涉及重塑的生理疾病過程中重要，所述生理疾病過程如氣道疾病、胚胎發(fā)育、骨形成和月經(jīng)期間子宮重建。MMP的一個(gè)主要生物學(xué)功能是通過其水解多種組織或基質(zhì)組分的能力來催化結(jié)締組織或胞外基質(zhì)降解。除了在降解結(jié)締組織中的作用，MMP還參與激活其他MMP的酶原(前)形式，從而誘導(dǎo)MMP活化。其還參與涉及許多病理狀態(tài)的TNF-α的生物合 成。ΜΜΡ-9屬于明膠酶家族，在慢性炎性疾病如C0PD、哮喘和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中起重要作用。據(jù)報(bào)道ΜΜΡ-9濃度在疾病如哮喘、間質(zhì)性肺纖維化(IPF)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、和慢性阻塞性肺病(COPD)中增加。ΜΜΡ-9由于其蛋白水解能力而參與慢性炎性疾病如重癥哮喘和COPD中氣道和肺的組織重塑。ΜΜΡ-9還可能具有生理學(xué)重要性，因?yàn)槠淠苷{(diào)節(jié)胞外基質(zhì)組分消化以及其他蛋白酶和細(xì)胞因子活性。ΜΜΡ-9在中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、破骨細(xì)胞中分泌，這易被細(xì)胞因子和生長因子誘導(dǎo)，并在多種生理和病理過程中起作用。MMP-12也稱為巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶或金屬彈性蛋白酶，在活化巨噬細(xì)胞中表達(dá)并顯示從吸煙者的肺泡巨噬細(xì)胞以及動(dòng)脈粥樣硬化病變的泡沫細(xì)胞中分泌。ΜΜΡ-12敲除小鼠研究顯示發(fā)展出顯著氣腫，從而支持其在COPD中的作用。ΜΜΡ-9 (明膠酶B，92kDa IV型膠原酶)是MMP家族成員，其作為酶原釋放且隨后經(jīng)蛋白酶級(jí)聯(lián)體內(nèi)活化。過量表達(dá)或過度激活MMP或者M(jìn)MP和天然(即內(nèi)源)基質(zhì)金屬蛋白酶( ΜΡ)組織抑制劑之間的失衡與疾病發(fā)病機(jī)理相關(guān)，所述疾病表征為結(jié)締組織或胞外基質(zhì)的破壞。抑制一種或多種MMP活性可能在治療多種炎性、自身免疫和過敏疾病中具有益處，所述疾病如關(guān)節(jié)炎癥、胃腸道炎癥、皮膚炎癥、膠原重塑、傷口愈合障礙等。MMP抑制劑的設(shè)計(jì)和治療應(yīng)用顯示分子成為MMP類酶有效抑制劑的要求是功能團(tuán)(例如羧酸、異羥肟酸或巰基)能螯合活性位點(diǎn)Zn2+離子((Whittaker等.，Chem.Rev.，99;第 2735-76 頁(1999))。W095/35276公開了 N-取代的芳基磺酰氨基酸和其異羥肟酸衍生物作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。W000/06561公開了三環(huán)磺酰胺化合物作為基質(zhì)金屬蛋白酶。美國專利號(hào)6，366，675公開了 N-磺酰-二氨基:羧酸衍生物用作基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。W02004/113279公開了取代的甘氨酸衍生物，用于作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑治療炎性病癥或自身免疫疾病。進(jìn)行研究鑒定對(duì)例如數(shù)個(gè)MMP亞型有選擇性的抑制劑。選擇性改善的MMP抑制劑會(huì)避免與不參與所治療疾病發(fā)病機(jī)理的MMP的抑制相關(guān)的可能副作用。此外，使用更高選擇性MMP抑制劑在疾病治療時(shí)需要給予的抑制劑量低于其它情況下所需的量，且給予后，在多個(gè)MMP間體內(nèi)分配。此外，給予較低量的化合物會(huì)改善治療活性所需的抑制劑劑量和觀察到毒性的抑制劑劑量之間的安全邊際。許多藥物以不對(duì)稱三維分子即手性形式存在，并因此根據(jù)存在的手性中心數(shù)目而具有數(shù)個(gè)立體異構(gòu)體。評(píng)價(jià)有手性中心的新化學(xué)實(shí)體作為單獨(dú)異構(gòu)體的重要性應(yīng)理解其對(duì)藥理學(xué)和毒物學(xué)方面的影響。對(duì)映異構(gòu)體/非對(duì)映異構(gòu)體間通常有藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和/或毒物學(xué)差異。即使天然生理調(diào)節(jié)劑是非手性的，根據(jù)其靶標(biāo)環(huán)境，其受體/酶可顯示對(duì)激動(dòng)劑、拮抗劑或抑制劑的僅一個(gè)光學(xué)純對(duì)映異構(gòu)體有優(yōu)先性。從藥代動(dòng)力學(xué)角度，手性可對(duì)藥物吸收、分布、代謝和消除有影響。純的單一異構(gòu)體還可在這些藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)方面提供優(yōu)勢(shì)，從而能更好開發(fā)這些分子作為藥物候選。還已知手性具有顯著的物理化學(xué)特性和手性分子結(jié)晶度效果，其進(jìn)而對(duì)分子的藥代動(dòng)力學(xué)和可開發(fā)性產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。除了上面所述，管理原則引導(dǎo)人優(yōu)選開發(fā)單一異構(gòu)體作為藥物候選以避免藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和毒物學(xué)問題，所述問題可能由于不需要的異構(gòu)體與不良分子靶標(biāo)相互作用引起。此情況下，生成純單一異構(gòu)體的合成策略與分離異構(gòu)體的分析技術(shù)相比提供一些優(yōu)勢(shì)，不僅在成本和效率方面，而且更大量化合物能制備用于完善的藥物測(cè)試。因此，本發(fā)明的化合物是單一手性異構(gòu)體，相較外消旋化合物具有改善的效能、改善的藥代動(dòng)力學(xué)和/或改善的物理化學(xué)特性。本發(fā)明針對(duì)克服本領(lǐng)域遇到的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供甲基磺酰胺和甲酰胺衍生物作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，合成含有本發(fā)明化合物的藥物組合物的相應(yīng)方法。本發(fā)明涉及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑，其在用所述化合物治療多種炎性、自身免疫和過敏疾病以及其他表征為過量表達(dá)和過度激活基質(zhì)金屬蛋白酶的炎性疾病中用作治療或預(yù)防試劑。本發(fā)明公開了一類新型化合物，其是雙重MMP9/12抑制劑且具有所需活性概況。本發(fā)明的化合物具有有益的效能和/或選擇性。提供含有所述化合物以及藥學(xué)上可接受運(yùn)載體或稀釋劑的藥物組合物，其能用于治療或預(yù)防炎性和自身免疫疾病。這些藥物組合物可通過多種途徑給予或共同給予，包括例如口服、局部、 直腸、鼻內(nèi)或胃腸外途徑。所述組合物還可以緩釋劑型給予或共同給予。盡管特定對(duì)映異構(gòu)體通過舉例方式顯示，還提供外消旋體、非對(duì)映體和藥學(xué)上可接受鹽。還包括含所述化合物、其對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、非對(duì)映體和藥學(xué)上可接受鹽的藥物組合物。治療有效量的一種或多種本發(fā)明化合物能與一種或多種其他治療劑例如其他抗炎劑、抗高血壓劑和免疫抑制劑聯(lián)用。其他目的在所附描述中列出且部分通過該描述而顯而易見或可通過實(shí)施本發(fā)明。發(fā)明詳述根據(jù)一方面，提供具有式I結(jié)構(gòu)的化合物:
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是: 2-[甲酰(4’ -甲基聯(lián)苯-4-基)氨基]-4-(6_甲基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)_基)丁酸(化合物號(hào)I); 4-(7-氯-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)-2-[甲酰(4’ -甲基聯(lián)苯_4_基)氨基]丁酸(化合物號(hào)2)； 2-[(4’_乙基聯(lián)苯-4-基)(甲酰)氨基]-4-(5_甲基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)3)， 0-[(4_氟苯基)氨甲酰]-N-甲酰-N-(4’ -甲基聯(lián)苯-4-基)高絲氨酸(化合物號(hào)4)； N-甲酰-N-(4’_甲基聯(lián)苯-4-基)-0-[(4-甲基聯(lián)苯)氨甲酰]高絲氨酸(化合物號(hào)5)； 0-[(3，4_ 二氯苯基)氨甲酰]-N-甲酰-N-(4’_甲基聯(lián)苯-4-基)高絲氨酸(化合物號(hào)6)； N- (4’ -乙基聯(lián)苯-4-基)-N-甲酰-O- {[4-(丙-2-基)苯基]氨甲酰}高絲氨酸(化合物號(hào)7)； N-(4’_乙基聯(lián)苯-4-基)-0-[(3-氟苯基)氨甲酰]-N-甲酰高絲氨酸(化合物號(hào)8)；0-[(2，4-二氟苯基)氨甲酰]-N-(4’ -乙基聯(lián)苯-4-基)-N-甲酰高絲氨酸(化合物號(hào)9)； N-(4’_乙基聯(lián)苯-4-基)-0-[(2-氟苯基)氨甲酰]-N-甲酰高絲氨酸(化合物號(hào)10)；N-(4’_乙基聯(lián)苯-4-基)-N-甲酰-O-{[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}高絲氨酸(化合物號(hào)11)； N-(4’_乙基聯(lián)苯-4-基)-N-甲酰-0-[(2-甲基苯基)氨甲酰]高絲氨酸(化合物號(hào)12)； N-(4’ -乙基聯(lián)苯-4-基)-0-[(4-乙基聯(lián)苯)氨甲酰]-N-甲酰高絲氨酸(化合物號(hào)13)； N-(4’-乙基聯(lián)苯-4-基)-N-甲酰-0-[(4-甲氧基苯基)氨甲酰]高絲氨酸(化合物號(hào) 14)； 0-[(2，6_ 二氯苯基)氨甲酰]-N-(4’ -乙基聯(lián)苯-4-基)-N-甲酰高絲氨酸(化合物號(hào) 15)； 2-[聯(lián)苯-4-基(甲 基磺?；?氨基]-4-(1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁酸(化合物號(hào)16); 4-(1,3- 二氧-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)_2_{[4-(6-甲氧基吡啶_3_基)苯基](甲基磺?；?氨基} 丁酸(化合物號(hào)17)； 4-(I，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-[(4’_甲氧基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]丁酸(化合物號(hào)18); 2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺?；?氨基}-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)19)； 4-(7-甲氧基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)_基)-2-{[4-(6_甲氧基吡啶_3_基)苯基](甲基磺?；?氨基} 丁酸(化合物號(hào)20); 2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺?；?氨基}-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1，2，3_苯并三嗪-3(4H)_基]丁酸(化合物號(hào)21)； 4-(1,3- 二氧-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)_2_{[4-(6-甲氧基吡啶_3_基)苯基](甲基磺?；?氨基} 丁酸(化合物號(hào)22)； 4-(6-甲氧基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)_基)-2-{[4-(4_甲基苯氧基)苯基](甲基磺?；?氨基} 丁酸(化合物號(hào)23)； 4-(7-甲基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)-2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基} 丁酸(化合物號(hào)24)； 2- {[4- (4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺酰基)氨基} -4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基]丁酸(化合物號(hào)25); 2-{[4-(4-甲基苯氧基)苯基](甲基磺?；?氨基}-4-(4_氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)26); 2-[(3’，4’ - 二氟聯(lián)苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)27); 2-[(4’ -乙基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(4_氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)28);2-{[4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基](甲基磺?；?氨基}-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)29); 2_[(3’ -氟-4’ -甲基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)30); 2-[(2’，4’ - 二甲氧基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)31)； 2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)32); 4-(7-甲氧基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)-2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物號(hào)33); 4- (I，3- 二氧-1，3- 二氫-2H-異吲哚-2-基)_2_ [ (4-甲氧基苯基)(甲基磺酰基)氨基]丁酸(化合物號(hào)34)； 2-[(4-甲氧基苯基)(甲基磺?；?氨基]-4-(5-甲基-1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁酸( 化合物號(hào)35)； 4-(7-甲氧基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)_基)-2-{[4-(4_甲氧基苯基)苯基](甲基磺酰基)氨基} 丁酸(化合物號(hào)36)； 4-(5-甲基-1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-{[4-(4_甲基苯氧基)苯基](甲基磺?；?氨基} 丁酸(化合物號(hào)37)， 2-[(3’_甲氧基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)38); 2- [ (4’ -氟聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4- (4-氧-1，2，3-苯并三嗪_3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)39); 2-{(甲基磺?；?[4’ _(丙-2-基)聯(lián)苯-4-基]氨基}-4-(4_氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)40); 2-[聯(lián)苯-4-基(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)41)； 2-{[4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基](甲基磺酰基)氨基}-4-(4_氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)42)； 2-{(甲基磺?；?[4-(嘧啶-5-基)苯基]氨基}-4-(4_氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)43); 2-{(甲基磺?；?[4-(吡啶-3-基)苯基]氨基}-4-(4_氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)44); 2-{(甲基磺?；?[4’ _(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]氨基}-4-(4_氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)45); 2-{(甲基磺酰基)[4-(吡啶-4-基)苯基]氨基}-4-(4_氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)46); 2-[(3’，4’ - 二氯聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)47); 2_[(4’ -叔丁基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)48); 2-[(2’，3’ - 二氟聯(lián)苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)49); 2-[(3’_氟-4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)50); 4-(I，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-2-{(甲基磺?；?[4-(丙-2-基)苯基]氨基} 丁酸(化合物號(hào)51); 4- (6-甲氧基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)-2- {(甲基磺?；?[4-(丙-2-基)苯基]氨基} 丁酸(化合物號(hào)52)； 4-(7-甲基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)-2-{(甲基磺?；?[4-(丙-2-基)苯基]氨基} 丁酸(化合物號(hào)53)； 4-(I，3-二氧-1，3-二氫-2H-開吲哚-2-基)-2-[(4-乙基苯基)(甲基磺?；?氨基]丁酸(化合物號(hào)54)； 2-[(4-乙基苯基)(甲基磺?；?氨基]-4-(5-甲基-1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁酸(化合物號(hào)55); 2-[(4_乙基苯基)(甲基磺?；?氨基]-4-(7_甲基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)56); 2-[(4_乙基苯基)(甲基磺?；?氨基]-4-(6-甲氧基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)57); 2-[(甲基磺?；?)(苯基)氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)58)； 2_[(4’ -氯聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(5-甲基-1，3-二氧-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丁酸(化合物號(hào)59); 2_[(4’ -氯聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(5-氯-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)60); 2_[(4’ -氯聯(lián)苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7-氯-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)61); 2_[(4’ -氯聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(7-甲基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)62); 2-[ (4’ -氯聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基]丁酸(化合物號(hào)63)； 2-[(4’_氯聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(5-甲氧基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)64); 2_[(4’ -氯聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(5-氟-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)65); 2_[(4’ -氯聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(1-甲基_2，4-二氧-1，4-二氫喹唑啉-3 (2H)-基)丁酸(化合物號(hào)66)； 4- {(甲基磺?；?[1-氧-4- (4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)_1_ (丙_2_烯-1-基氧基)丁-2-基]氨基}苯甲酸(化合物號(hào)67);2-[{4-[(4-甲基苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)68)； 2-[{4-[(4-氯苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)69); 2-{(甲基磺?；?[4-(苯基氨甲酰)苯基]氨基}-4-(4_氧-1, 2, 3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)70); 2-[{4-[(3_氟苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)71); 2-[(甲基磺?；?(4-{[4-(丙-2-基)苯基]氨甲酰}苯基)氨基]-4-(4-氧_1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)72)； 2-[{4-[(4_甲氧基苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)73); 2-[{4-[(4-氟苯基)氨甲酰]苯基}(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)74); 2-[(甲基磺?；?(4-{[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰}苯基)氨基]-4-(4-氧_1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)75)； (2R) -2- [ (4’ -氟聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4- (4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)76); (2R)-2-{(甲基磺?；?[4-(嘧啶-5-基)苯基]氨基}-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)77); (2R)-2-{(甲基磺?；?[4’ _(丙-2-基)聯(lián)苯-4-基]氨基}-4-(4_氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)78); (2R)-2-[(3’，4’ -二氯聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)79); (2R)-2-[(3’，4’ -二氟聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)80); (2R)-2-[(3’ -氟-4’ -甲基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)81); (2R)-2-[(4’ -氯聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)82); (2R)-2-[(3’ -甲氧基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4_氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)83); (2R) -2- [ (3’ -氟-4’ -甲氧基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4- (4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)84); (2R)-2-[聯(lián)苯-4-基(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)85); (2R)-2-{[4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基](甲基磺?；?氨基}-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)86); (2S)-2-[(4’ -氯聯(lián)苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)87); (2S)-2-[(3’，4’ - 二氯聯(lián)苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)88); (2S)-2- [ (3’ -氟-4’ -甲基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4- (4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)89); (2S)-2- [ (3’ -氟-4’ -甲氧基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4- (4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)90); (2R) -2- [ (3’，4’ - 二甲氧基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4- (4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)91); (2R) -2- {[4- (2, 3- 二氫-1，4-苯并二 B,惡燒-6-基)苯基](甲基磺?；?氨基} -4- (4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)92); (2R) -2- [ (4’ -甲氧基-3’ -甲基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4- (4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)93); (2R) -2- [ (4’ -氟-3’ -甲基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4- (4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)94); (2R) -2- {(甲基磺?；?[4’ -(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]氨基} -4- (4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)95); (2R)-2-{[4’_氯-3’-(三氟甲基)聯(lián)苯 -4-基](甲基磺?；?氨基} -4- (4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)96); (2R)-2-[(3’_氟-4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-[4-氧-7-(三氟甲基)-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基]丁酸(化合物號(hào)97); (2R)-2-[(3’_氟-4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(8-甲基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)98); (2R) -4- (7-氯-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)_2_ [ (3’ -氟-4’ -甲氧基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]丁酸(化合物號(hào)99); (2R)-2-[(3’_氟-4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-(7-甲氧基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)100); (2R)-2-[(3’_氟-4’ -甲氧基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺?；?氨基]-4-出_甲基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)101); (2R)-2-[(3’_氟-4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(8-甲氧基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)102); (2R)-2-[(3’_氟-4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)(甲基磺酰基)氨基]-4- (6-氟-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)103); 4-(5-氯-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)-2-[(4-氯苯基)(甲基磺?；?氨基]丁酸(化合物號(hào)104); 2-[(4-溴苯基)(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)105); 2-[(4-氯苯基)(甲基磺?；?氨基]-4-(4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3(4H)_基)丁酸(化合物號(hào)106);2_[ (4-氯苯基)(甲基磺酰基)氨基]-4-(7_甲基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)107); 2-[(4_氯苯基)(甲基磺?；?氨基]-4-(6-甲氧基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪-3 (4H)-基)丁酸(化合物號(hào)108) 包括其外消旋體或非對(duì)映體；或其藥學(xué)上可接受鹽。
3.—種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1和2所述化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體、賦形劑或稀釋劑。
4.如權(quán)利要求1和2所述的化合物，其特征在于，所述化合物用于治療或預(yù)防患有炎性或過敏疾病的動(dòng)物或人。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，所述炎性或過敏疾病是哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、COPD、鼻炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、肺纖維化、肺部炎癥、急性呼吸窘迫綜合征、牙周炎、多發(fā)性硬化、齒齦炎、動(dòng)脈粥樣硬化、干眼、與再狹窄和缺血性心力衰竭相關(guān)的內(nèi)膜增生、中風(fēng)、腎臟疾病、腫瘤轉(zhuǎn)移。
6.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物還包含一種或多種選自以下的其他活性成分: a)抗炎劑，選自(i)非留體抗 炎劑吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸、芬那酯、吡唑酮類、水楊酸鹽類、PDE-4抑制劑、p38MAP激酶/組織蛋白酶抑制劑，(ii)白三烯LTC4/LTD4/LTE4/LTB4-抑制劑，5-脂肪氧合酶抑制劑和PAF-受體拮抗劑，(iii) Cox-2抑制劑，(iv)其它MMP抑制劑和(V)白介素-1抑制劑； b)抗高血壓劑，選自(i)ACE抑制劑，例如依那普利、賴諾普利、纈沙坦、替米沙坦和喹那普利，(ii)血管緊張素II受體拮抗劑和激動(dòng)劑，洛沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、和依普沙坦，(iii) 阻斷劑和(iv)鈣通道阻斷劑。
c)免疫抑制劑，選自環(huán)孢霉素、咪唑硫嘌呤和氨甲蝶呤，以及抗炎性皮質(zhì)類固醇。
7.一種制備式10的化合物(當(dāng)R3是雜芳基、L1是鍵、R2是CHO和R1是取代芳基或雜芳基時(shí)的式I)和式13的化合物(當(dāng)R3是-0C0NHR’、L1是鍵、R2是CHO和R1是取代芳基或雜芳基時(shí)的式I)的方法，所述方法包含: a)使4-溴-4-硝基苯與式2的化合物反應(yīng)
8.一種制備式20的化合物(當(dāng)R3是雜芳基、L1是鍵、R2是SO2-CV6-烷基和R1是取代芳基或雜芳基時(shí)的式I)的方法，所述方法包含: a)在α位置鹵素化式14的化合物
9.一種制備式26b的化合物(當(dāng)R3是雜芳基、L1是鍵、R2是SO2-Ch-烷基和R1是用OR6’取代的芳基/雜芳基時(shí)的式I)和式29的化合物(當(dāng)R3是雜芳基、L1是鍵、R2是SO2-Ch-烷基和R1是鹵素/氫、烷氧基/芳氧基時(shí)的式I)的方法，所述方法包含: a)使式17a的化合物與α-羥基內(nèi)酯反應(yīng)產(chǎn)生式21的化合物
10.一種制備式31的化合物(當(dāng)R3是雜芳基、L1是鍵、R2是SO2-Ch6-烷基和R1是用鹵素取代的芳基/雜芳基時(shí)的式I)和式36的化合物(當(dāng)R3是雜芳基、L1是-C0NH-、R2是SO2-AK和R1是芳基/雜芳基時(shí)的式I)的方法，所述方法包含: a)使式23的化合物(當(dāng)Rk，是用鹵素取代的芳基/雜芳基且Rp是烯丙基時(shí))與式27的化合物反應(yīng)
11.一種制備式43的化合物(當(dāng)R3是雜芳基、L1是鍵、R2是SO2-Ch-烷基和R1是芳基/雜芳基時(shí)的式I)的方法，所述方法包含: a)保護(hù)式37的化合物以產(chǎn)生式38的化合物
12.—種制備式52的化合物(當(dāng)R3是雜芳基、L1是鍵、R2是SO2-Ch-烷基和R1是取代的芳基/雜芳基時(shí)的式I)的方法，所述方法包含: a)使式44的化合物與4- (2-羥乙基)-2，2- 二甲基1，3- 二氧戊環(huán)反應(yīng)以產(chǎn)生式45的化合物
13.—種制備式61的化合物(當(dāng)R3是雜芳基、L1是鍵、R2是SO2-C^6-烷基和R1是取代的芳基/雜芳基時(shí)的式I)的方法，所述方法包含: a)保護(hù)4-(2-羥乙基)_2，2-二甲基1，3- 二氧戊環(huán)可產(chǎn)生式53的化合物；
全文摘要
本發(fā)明涉及甲基磺酰胺和N-甲酰胺衍生物以及其合成方法。本發(fā)明還涉及含有這些衍生物的藥物組合物和用所述化合物治療以下疾病的方法哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、COPD、鼻炎、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、肺纖維化、肺部炎癥、急性呼吸窘迫綜合征、牙周炎、多發(fā)性硬化、齒齦炎、動(dòng)脈粥樣硬化、干眼、內(nèi)膜增生(導(dǎo)致再狹窄和缺血性心力衰竭)、中風(fēng)、腎臟疾病、腫瘤轉(zhuǎn)移、和其他表征為過量表達(dá)和過度激活基質(zhì)金屬蛋白酶的炎性疾病。
文檔編號(hào)C07D209/48GK103249719SQ201180056424
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2011年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月24日
發(fā)明者M·K·凱拉, V·P·帕勒, V·薩提蓋利, J·薩提蓋利, A·索尼, A·R·A·拉夫, R·西瓦庫馬, R·R·雷迪, A·穆西比, I·A·克利夫, P·K·巴特納格爾, A·雷, P·斯里瓦斯塔瓦, S·G·達(dá)斯蒂達(dá) 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司