專利名稱：一種高純度鹽酸辛可卡因的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，涉及一種新的高純度鹽酸辛可卡因制備方法，具體地說涉及一種鹽酸辛可卡因的新的精制方法。
背景技術：
鹽酸辛可卡因(CinchocaineHydrochloride),化學名2_ 丁氧基-N-(2_ 二乙基氨基乙基)_喹啉-4-甲酰胺鹽酸鹽，用于硬膜外麻醉以及腰麻，局麻效能較普魯卡因大22 25倍，持續(xù)時間長。白色或近乎白色結晶粉末；無臭，無味。略有吸濕性。在水、甲醇、乙醇、冰醋酸中極易溶解，在丙酮、二甲亞砜或氯仿中易溶，在乙醚中不溶。熔點95-97. 5°C。結構式如下式I :
權利要求
1.一種高純度鹽酸辛可卡因的制備方法，其特征是該方法包含如下步驟 .1)將辛可卡因粗品先與鹽酸在丙酮中反應成辛可卡因二鹽酸鹽，并在乙醇中重結晶； .2)游離辛可卡因二鹽酸鹽后與草酸在乙醇中反應成辛可卡因草酸鹽，并在乙醇中重結晶;.3)辛可卡因草酸鹽經(jīng)堿化游離后與鹽酸在丙酮中得到高純度鹽酸辛可卡因。
2.如權利要求I所述高純度鹽酸辛可卡因的制備方法，其特征是該方法包含如下步驟 .1)辛可卡因二鹽酸鹽的制備和重結晶純化 (1)成鹽將辛可卡因粗品溶解在丙酮中，冷卻至0-5°C后滴加鹽酸反應，控溫在.5-10°C下，攪拌，分液，分出得油狀物中加入丙酮，攪拌，冷卻到0°C以下至析晶完全，過濾，烘干； (2)重結晶干燥后得到的二鹽酸鹽粗品加至乙醇中加熱至全溶，冷卻到20 25°C，保溫2小時，過濾，烘干得辛可卡因二鹽酸鹽； .2)辛可卡因草酸鹽的制備和重結晶純化 (1)游離將辛可卡因二鹽酸鹽加至甲苯中，攪拌下加入5%氫氧化鈉水溶液，攪拌30分鐘，分液，甲苯相用5%氫氧化鈉水溶液洗滌兩次后，水洗甲苯相，無水硫酸鈉干燥后濃縮得到油狀物； (2)成草酸鹽將辛可卡因油狀物溶解在乙醇中，再將二水草酸溶解于乙醇中，將草酸的乙醇溶液加入到辛可卡因的乙醇溶液中，20 25°C攪拌下，析出固體，過濾，得到濕品； (3)重結晶將所得的濕品用乙醇加熱溶解，冷卻到20 25°C間析晶，過濾，得到辛可卡因草酸鹽濕品；所得辛可卡因草酸鹽濕品再用乙醇精制兩次，過濾，烘干得到精制辛可卡因草酸鹽； . 3)高純度辛可卡因二鹽酸鹽的制備 (1)游離辛可卡因草酸鹽加至甲苯中，加入5%碳酸鉀水溶液，攪拌至完全溶解，繼續(xù)攪拌20 30分鐘，靜置，分液，甲苯相每次再用5%的碳酸鉀水溶液洗滌，共兩次，甲苯相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮，得到油狀高純度的辛可卡因物； (2)成鹽酸鹽將所得油狀高純度辛可卡因溶解于丙酮中，過濾，收集濾液，冷卻到O .2°C之間，濾液中滴加濃鹽酸，控制溫度不超過10°C，滴加完畢后，繼續(xù)冷卻攪拌，加入少量晶種，待大部分固體析出后，冷卻到_5 15°C之間冷卻6 8小時,過濾，所得固體在40 .50 0C之間烘干至恒重，得到高純度的鹽酸辛可卡因。
3.如權利要求I或2所述高純度鹽酸辛可卡因的制備方法，其特征為在制備辛可卡因二鹽酸鹽的步驟中辛可卡因粗品、36%鹽酸與丙酮的用量和比例范圍為 .1)成鹽辛可卡因粗品溶解粗品用丙酮36%鹽酸析晶用丙酮=1.0 I. 5 .5 O. 5 I. O I. 5 5 ; .2)重結晶辛可卡因二鹽酸鹽粗品乙醇=I.O I. 2 2. 4 ; 所述比例均為重量比。
4.如權利要求I或2所述高純度鹽酸辛可卡因的制備方法，其特征為在制備辛可卡因草酸鹽的步驟中先游離辛可卡因二鹽酸鹽，采用甲苯作為溶劑，游離步驟中使用的堿是氫氧化鈉水溶液；游離后得到的辛可卡因再與二水草酸在乙醇溶液中作用得到辛可卡因草酸鹽粗品；在乙醇溶液中重結晶；游離、成草酸鹽、重結晶各步驟中物料的用量和比例范圍為 1)游離辛可卡因二鹽酸鹽粗品反應消耗氫氧化鈉甲苯洗滌用氫氧化鈉=I. O 0. 2 0. 8 8 12 0. 8 2. 2 ; 2)成草酸鹽辛可卡因粗品溶解辛可卡因粗品所需乙醇二水草酸溶解二水草酸所需乙醇=1.0 2 8 0.2 0.6 2 4; 3)重結晶辛可卡因草酸鹽粗品乙醇=1.0 I. 0 4. 8 ; 所述比例均為重量比。
5.如權利要求I或2所述高純度鹽酸辛可卡因的制備方法，其特征為在制備高純度辛可卡因鹽酸鹽的制備步驟中先游離辛可卡因草酸鹽，采用甲苯作為溶劑，游離步驟中使用的堿是碳酸鉀水溶液；游離后得到的辛可卡因再與36%鹽酸在丙酮溶液中作用得到高純度辛可卡因鹽酸鹽；游離、成鹽酸鹽各步驟中物料的用量和比例范圍為 1)游離辛可卡因二鹽酸鹽粗品游離用碳酸鉀甲苯洗滌用碳酸鉀=I. 0 0. 2 I : 6 12 0. 5 3. 0 ; 2)成鹽酸鹽辛可卡因鹽酸丙酮=1.0 0. 25 0. 4 3 6 ; 所述比例均為重量比。
6.如權利要求3所述高純度鹽酸辛可卡因的制備方法，其特征為在制備辛可卡因二鹽酸鹽的步驟中采用丙酮作為溶劑，辛可卡因粗品、36%鹽酸與丙酮的用量和比例范圍為 1)成鹽辛可卡因粗品溶解粗品用丙酮36%鹽酸析晶用丙酮=I. 0 2. 4 0. 65 2. 4 ； 2)重結晶辛可卡因二鹽酸鹽粗品乙醇=1.0 1.6 ; 所述比例均為重量比。
7.如權利要求4所述高純度鹽酸辛可卡因的制備方法，其特征為在制備辛可卡因草酸鹽的步驟中先游離辛可卡因二鹽酸鹽，采用甲苯作為溶劑，游離步驟中使用的堿是氫氧化鈉水溶液；游離后得到的辛可卡因再與二水草酸在乙醇溶液中作用得到辛可卡因草酸鹽粗品；在乙醇溶液中重結晶；游離、成草酸鹽、重結晶各步驟中物料的用量和比例范圍為 1)游離辛可卡因二鹽酸鹽粗品反應消耗氫氧化鈉甲苯洗滌用氫氧化鈉=I. 0 0. 5 9. 0 I. 0 ； 2)成草酸鹽辛可卡因粗品溶解辛可卡因粗品所需乙醇二水草酸溶解二水草酸所需乙醇=1.0 4 0. 37 2. 13 ； 3)重結晶辛可卡因草酸鹽粗品乙醇=1.0 2. 0 2. 8 ; 所述比例均為重量比。
8.如權利要求5所述高純度鹽酸辛可卡因的制備方法，其特征為在制備高純度辛可卡因二鹽酸鹽的制備步驟中先游離辛可卡因草酸鹽，采用甲苯作為溶劑，游離步驟中使用的堿是碳酸鉀水溶液；游離后得到的辛可卡因再與36%鹽酸在丙酮溶液中作用得到高純度辛可卡因鹽酸鹽；游離、成鹽酸鹽各步驟中物料的用量和比例范圍為 1)游離辛可卡因草酸鹽粗品游離用碳酸鉀甲苯洗滌用碳酸鉀=I. 0 0. 5 9. 0 I. 0 ； 2)成鹽酸鹽辛可卡因鹽酸丙酮=1.0 0. 29 4. 8 ；所述比例均為重量比。
9.如權利要求I或2所述高純度鹽酸辛可卡因的制備方法，其特征為包含如下步驟 1)制備辛可卡因二鹽酸鹽采用丙酮作為溶劑，辛可卡因粗品、36%鹽酸與丙酮的用量和比例范圍為 (1)成鹽辛可卡因粗品溶解粗品用丙酮36%鹽酸析晶用丙酮=1.0 2. O 5 O. 5 I. O 2. O 5 ; (2)重結晶辛可卡因二鹽酸鹽粗品乙醇=I.O I. 2 2. 4 ; 2)制備辛可卡因草酸鹽先游離辛可卡因二鹽酸鹽，采用甲苯作為溶劑，游離步驟中使用的堿是氫氧化鈉水溶液；游離后得到的辛可卡因再與二水草酸在乙醇溶液中作用得到辛可卡因草酸鹽粗品；在乙醇溶液中重結晶；游離、成草酸鹽、重結晶各步驟中物料的用量和比例范圍為 (1)游離辛可卡因二鹽酸鹽粗品反應消耗氫氧化鈉甲苯洗滌用氫氧化鈉=I. O O. 2 O. 8 8 12 O. 8 2. 2 ; (2)成草酸鹽辛可卡因粗品溶解辛可卡因粗品所需乙醇二水草酸溶解二水草酸所需乙醇=1.0 2 8 O. 2 O. 6 2 4; (3)重結晶辛可卡因草酸鹽粗品乙醇=1.0 I. O 4. 8 ; 3)制備高純度辛可卡因二鹽酸鹽先游離辛可卡因草酸鹽，采用甲苯作為溶劑，游離步驟中使用的堿是碳酸鉀水溶液；游離后得到的辛可卡因再與36%鹽酸在丙酮溶液中作用得到高純度辛可卡因鹽酸鹽；游離、成鹽酸鹽各步驟中物料的用量和比例范圍為 (1)游離辛可卡因草酸鹽粗品游離用碳酸鉀甲苯洗滌用碳酸鉀=I. O O. 2 I : 6 12 O. 5 3. O ; (2)成鹽酸鹽辛可卡因鹽酸丙酮=1.0 O. 25 O. 4 3 6 ; 所述比例均為重量比。
10.如權利要求I或2所述高純度鹽酸辛可卡因的制備方法，其特征為包含如下步驟 1)制備辛可卡因二鹽酸鹽采用丙酮作為溶劑，辛可卡因粗品、36%鹽酸與丙酮的用量和比例范圍為 (1)成鹽辛可卡因粗品溶解粗品用丙酮36%鹽酸析晶用丙酮=I.O 2. 4 O. 65 2. 4 ； (2)重結晶辛可卡因二鹽酸鹽粗品乙醇=I.O I. 6 ； 2)制備辛可卡因草酸鹽先游離辛可卡因二鹽酸鹽，采用甲苯作為溶劑，游離步驟中使用的堿是氫氧化鈉水溶液；游離后得到的辛可卡因再與二水草酸在乙醇溶液中作用得到辛可卡因草酸鹽粗品；在乙醇溶液中重結晶；游離、成草酸鹽、重結晶各步驟中物料的用量和比例范圍為 (1)游離辛可卡因二鹽酸鹽粗品反應消耗氫氧化鈉甲苯洗滌用氫氧化鈉=I.O O. 5 9. O I. O ； (2)成草酸鹽辛可卡因粗品溶解辛可卡因粗品所需乙醇二水草酸溶解二水草酸所需乙醇=1.0 4 O. 37 2. 13 ； (3)重結晶辛可卡因草酸鹽粗品乙醇=1.0 2. 18 ； 3)制備高純度辛可卡因鹽酸鹽先游離辛可卡因草酸鹽，采用甲苯作為溶劑，游離步驟中使用的堿是碳酸鉀水溶液；游離后得到的辛可卡因再與36%鹽酸在丙酮溶液中作用得到高純度辛可卡因鹽酸鹽；游離、成鹽酸鹽各步驟中物料的用量和比例范圍為 (1)游離辛可卡因草酸鹽粗品游離用碳酸鉀甲苯洗滌用碳酸鉀=.1.O 0. 5 9. 0 I. 0 ； (2)成鹽酸鹽辛可卡因鹽酸丙酮=1.0 0. 29 4. 8 ； 所述比例均為重量比。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸辛可卡因新的精制方法，利用雜質與產(chǎn)品成鹽時在溶劑中具有不同的溶解度，實現(xiàn)純化產(chǎn)品的目的，同時采用重結晶的方法去除雜質；該方法包含如下步驟1)將辛可卡因粗品先與鹽酸在丙酮中反應成辛可卡因二鹽酸鹽，并在乙醇中重結晶；2)游離辛可卡因二鹽酸鹽后與草酸在無水乙醇中反應成辛可卡因草酸鹽，并在乙醇中重結晶；3)辛可卡因草酸鹽經(jīng)堿化游離后與鹽酸在丙酮中成鹽得到高純度的鹽酸辛可卡因。采用本工藝制得的產(chǎn)品收率更高、質量更好，從而降低成本，簡化生產(chǎn)工藝步驟。
文檔編號C07D215/50GK102633718SQ201210077229
公開日2012年8月15日 申請日期2012年3月22日 優(yōu)先權日2012年3月22日
發(fā)明者楊志勇, 肖江, 郭榮耀 申請人:北京吉康利通醫(yī)藥科技有限責任公司, 北京聯(lián)本醫(yī)藥化學技術有限公司