坦索羅辛或其鹽的藥物組合物的制作方法
【專利說明】坦索羅辛或其鹽的藥物組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及坦索羅辛（tamsulosin)或其鹽的藥物組合物。具體來說，本發(fā)明涉及 藥物組合物，其包含坦索羅辛或其鹽、水合物的核芯和在該核芯上的至少一種特殊包衣層。 坦索羅辛的這種組合物可呈現(xiàn)所需的釋放動力學，具有優(yōu)異的儲存穩(wěn)定性，具體來說，可有 效地控制儲存時在制劑中的降解物的水平。本發(fā)明還包括制備這種組合物和額外地與其它 藥物成分組合的方法。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 坦索羅辛是選擇性ai受體拮抗劑，相對于血管中的a2B受體，其對前列腺中的 a 3受體具有優(yōu)先選擇性。
[0004] 當膀胱頸和前列腺中的a3受體被阻斷時，這導致平滑肌松弛，因此對尿流的阻 力更小。因為這個，可降低與BPH相關(guān)的疼痛。
[0005] 鹽酸坦索羅辛是（-)-(R) -5- [2_[[2_(鄰-乙氧基苯氧基）乙基]氨基]丙 基]-2-甲氧基苯磺酰胺，單鹽酸鹽。鹽酸坦索羅辛是白色晶體粉末，并在約230°C下熔化 和分解。其少量地溶于水和甲醇，微溶于冰醋酸和乙醇，實際上不溶于醚中。鹽酸坦索羅辛 的經(jīng)驗通式是C2(]H2SN205S?HC1。鹽酸坦索羅辛的分子量是444. 98。其結(jié)構(gòu)式是：
[0006]
[0007] 市售坦索羅辛產(chǎn)品在美國和歐洲的商標分別是Flomaxl64P Omnic匕在醫(yī)學治療 中，優(yōu)選地將坦索羅辛與另一種活性物質(zhì)一起注射。所述另一種物質(zhì)可與坦索羅辛屬于相 同或不同的治療類型，且可與坦索羅辛協(xié)同地起作用。因為易于注射，以單一劑量形式注射 兩種藥物是最優(yōu)選的劑量形式。將坦索羅辛與度他雄胺組合，度他雄胺在美國銷售的商標 是Jalyn?。Jalyn?(度他雄胺和鹽酸坦索羅辛）膠囊用于治療前列腺增大的男性中癥狀性 良性前列腺增生或良性前列腺增生（BPH)。
[0008] 美國專利號4, 772, 475披露了坦索羅辛丸劑（pellet)的制備，并測試了其釋放特 征。測試結(jié)果表明，使用模擬胃液作為溶解介質(zhì)時，1小時中釋放16. 2% -60. 4%的活性化 合物。此外，在人類志愿者上測試了由這樣制備的、分別顯示50. 3和57. 6%釋放的丸劑制 成的片劑，與常規(guī)片劑進行對比，并測量了血漿中活性物質(zhì)的濃度。在攝入后3小時達到峰 值血漿水平（常規(guī)片劑在2小時之后達到峰值血漿水平），血漿中坦索羅辛的總量為常規(guī) 片劑的約75%。但是，這種釋放對于延長釋放的劑型而言是不夠的。美國專利號7, 018, 658 批露了包括坦索羅辛的藥物丸劑。片劑具有片劑核芯和外部腸衣，該核芯包括鹽酸坦索羅 辛、微晶纖維素，聚合物和水。
[0009] PCT公開號W02006/055659批露了度他雄胺和坦索羅辛的固定劑量的藥物組合 物。度他雄胺是目前批準的用于治療具有中等到嚴重的BPH癥狀病人的雙重、氮雜甾體、 5-a -還原酶抑制劑。度他雄胺可從葛蘭素史克公司（GlaxoSmithkline)購買，其在美國的 商標是Avodart'美國專利申請公開號2011/0244033批露了用于固定劑量的組合劑的坦 索羅辛，其包括用于口服的物理分離的坦索羅辛劑量和睪丸酮5 a -還原酶抑制劑。
[0010] 雖然之前已制備了不同組合物來改善坦索羅辛的釋放速率，但發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)當 將坦索羅辛與其它活性藥物成分例如度他雄胺組合用于固定劑量的組合制劑時，所得制劑 可降低儲存期間的穩(wěn)定性。因此，本領(lǐng)域仍然持續(xù)地需要替代和改善的坦索羅辛的藥物組 合物，或其與其它活性藥物成分的固定劑量的組合制劑，其可呈現(xiàn)所需的釋放分布并且具 有優(yōu)異的儲存穩(wěn)定性。
[0011] 本發(fā)明的發(fā)明人令人驚訝地發(fā)現(xiàn)能制備一種坦索羅辛的藥物組合物，其可實現(xiàn)上 述目標。具體來說，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過在坦索羅辛核芯上使用特殊的包衣層，所得制劑呈現(xiàn)所 需的緩釋分布和優(yōu)異的儲存穩(wěn)定性，尤其是當它與其它活性藥物成分組合時。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 在一個總的方面，提供一種藥物組合物，其包括：
[0013] (a)包含坦索羅辛或其鹽、水合物的至少一種核芯；
[0014] (b)包含一種或多種藥學上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一 種腸包衣層，
[0015] 其中，所述腸包衣層的質(zhì)量，以未包衣核芯為基來計，大于15%。
[0016] 在另一個總的方面，提供一種藥物組合物，其包括：
[0017] (a)包含坦索羅辛或其鹽、水合物的至少一種片劑；
[0018] (b)包含一種或多種藥學上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述片劑上的至少一 種腸包衣層，
[0019] 其中，所述腸包衣層的質(zhì)量，以未包衣片劑為基準計，大于15%。
[0020] 在另一個總的方面，提供一種膠囊組合物，其包括：
[0021] (a包含坦索羅辛或其鹽、水合物的至少一種核芯；
[0022] (b)包含一種或多種藥學上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一 種腸包衣層，
[0023] 其中，所述腸包衣層的質(zhì)量，以未包衣核芯為基來計，大于15%。
[0024] 在另一個總的方面，提供一種藥物組合物，其包括：
[0025] (a)包含坦索羅辛或其鹽、水合物的至少一種核芯；
[0026] (b)包含一種或多種藥學上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一 種腸包衣層；和
[0027] (c)包含一種或多種藥物聚合物、設置在所述腸包衣層上的至少一種防潮包衣層，
[0028] 其中，以未包衣核芯為基準計，所述腸包衣層的質(zhì)量大于15%。
[0029] 在另一個總的方面，提供一種藥物組合物，其包括：
[0030] (a)包含坦索羅辛或其鹽、水合物的至少一種核芯；
[0031] (b)包含一種或多種藥學上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一 種腸包衣層；和
[0032] (c)包含一種或多種藥物聚合物、設置在所述腸包衣層上的至少一種防潮包衣層，
[0033] 其中以未包衣的所述核芯為基準計，所述腸包衣層的質(zhì)量大于15%，且其特征在 于，使用《歐洲藥典》籃（Ph.Eur. Basket)方法，在100轉(zhuǎn)/分鐘（rpm)下，所述組合物在模 擬的胃液（SGF)中呈現(xiàn)的溶出分布是在最初的2小時中釋放不大于約10%的坦索羅辛。
[0034] 在另一個總的方面，提供一種固定劑量的復方（combination)組合物，其包括：包 含下述物質(zhì)（a)-(c)的第一組合物
[0035] (a)包含坦索羅辛或其鹽、水合物的至少一種核芯；
[0036] (b)包含一種或多種藥學上可接受的耐酸的聚合物、涂覆在所述核芯上的至少一 種腸包衣層；和
[0037] (c)包含一種或多種藥物聚合物、設置在所述腸包衣層上的至少一種防潮包衣層，
[0038] 以及第二組合物，該第二組合物包括度他雄胺（dutasteride)或其鹽、水合物；其 特征在于，以未包衣核芯為基準計，所述腸包衣層的質(zhì)量大于15%，且該第二組合物與第一 組合物物理地分離。
[0039] 在另一個總的方面，提供一種膠囊，其包括：包括下述物質(zhì)（a)-(c)的第一組合物
[0040] (a)包含坦索羅辛或其鹽、水合物的至少一種核芯；
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