專(zhuān)利名稱(chēng)：^18/19F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物及其制備方法和作為乏氧組織顯像劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于放射性藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種新穎的乏氧組織顯像劑，更具體而言，涉及一類(lèi)F(18F)-酯類(lèi)硝基咪唑化合物及其前體化合物，這些化合物的制備方法，以及 18F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物作為乏氧組織顯像劑的用途。
背景技術(shù)：
乏氧是許多重大疾病的一個(gè)主要特征，廣泛存在于腫瘤、腦和心肌等重大疾病中。 利用乏氧組織顯像劑進(jìn)行核醫(yī)學(xué)PET顯像，是目前最有潛力、最具發(fā)展前途的臨床診斷氧水平的方法。18F標(biāo)記的PET顯像劑由于其優(yōu)良的核素性質(zhì)，在PET顯像劑的發(fā)展和應(yīng)用中有著極其重要的作用，成為當(dāng)前放射性藥物研究的熱點(diǎn)。一個(gè)理想的乏氧組織顯像劑應(yīng)既要有高的靈敏度，又要有很好的特異性，能夠迅速濃集、滯留于靶組織；在乏氧組織中有一定的滯留時(shí)間，提供可靠的正常組織與缺血組織的對(duì)照信息；靶/本底比值盡可能大，一般要求大于3 ;血清除快；在不超過(guò)病人所承受的輻射劑量?jī)?nèi)顯像質(zhì)量高，注射與顯像間隔時(shí)間短。目前研究的PET乏氧組織顯像劑主要為硝基咪唑類(lèi)化合物，如l-H-l-(3-[18F] 氟-2-羥基丙基)-2-硝基咪唑(18F-FMISO)是一種特異性乏氧顯像劑，臨床上可通過(guò)PET/ CT檢查，評(píng)價(jià)腫瘤乏氧狀況，指導(dǎo)放化療治療計(jì)劃。硝基咪唑類(lèi)化合物顯像原理一般認(rèn)為與硝基咪唑靶向基團(tuán)上硝基有關(guān)，如下面反應(yīng)式I所示硝基咪唑類(lèi)化合物可通過(guò)彌散作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的能力取決于配體的親脂性；進(jìn)入到存活細(xì)胞內(nèi)以后，在細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤氧化酶的作用下，硝基咪唑類(lèi)化合物的硝基發(fā)生單電子還原，產(chǎn)生自由基陰離子。在正常細(xì)胞中，由于氧化硝基具有更高的電子親和力，自由基陰離子被迅速再氧化成原化合物，擴(kuò)散到細(xì)胞外，其再氧化率決定于細(xì)胞內(nèi)氧的濃度。當(dāng)缺乏足夠的氧時(shí)，自由基陰離子被進(jìn)一步還原，產(chǎn)物與細(xì)胞內(nèi)組分結(jié)合，滯留于細(xì)胞內(nèi)。因此，用核素標(biāo)記硝基咪唑類(lèi)化合物可顯示腫瘤乏氧組織，顯像劑與乏氧細(xì)胞的結(jié)合率與藥物結(jié)構(gòu)、藥物濃度、組織氧濃度、藥物與乏氧細(xì)胞接觸時(shí)間以及組織中硝基還
原酶活性有關(guān)。
權(quán)利要求
1. 一種如下通式I所示的F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物，其特征是，所述Rl在咪唑環(huán)的2位或5位；所述R2為H或Cl C4的烷基，優(yōu)選為H、甲基或乙基，最優(yōu)選為H或甲基；所述R3 為H或Cl C4的烷基，優(yōu)選為H、甲基或乙基，最優(yōu)選為H或甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物，其特征是，所述F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物中的F為19F。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物，其特征是，所述F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物中的F為18F。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物，其特征是，所述F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物為如下化合物之一
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物，其特征是，所述F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物為如下化合物之一
7.一種如下通式2所示的18F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物的標(biāo)記前體化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的18F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物的標(biāo)記前體化合物，其特征是，所述Rl在咪唑環(huán)的2位或5位；所述R2為H或Cl C4的烷基，優(yōu)選為H、甲基或乙基，最優(yōu)選為H或甲基；所述R3為H或Cl C4的烷基，優(yōu)選為H、甲基或乙基，最優(yōu)選為H或甲基； L為離去基團(tuán)，為Br。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的18F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物的標(biāo)記前體化合物，其特征是，所述18F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物的標(biāo)記前體化合物為如下化合物之一
10.根據(jù)權(quán)利要求4或6所述的F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物作為乏氧組織顯像劑的用途。
11.一種權(quán)利要求4或6所述的F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物的制備方法，其特征是，該方法包括如下通式2所示的18F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物的標(biāo)記前體化合物在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下與[18F]KF進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到18F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物，
全文摘要
本發(fā)明涉及18/19F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物及其制備方法和作為乏氧組織顯像劑的用途。本發(fā)明提供一類(lèi)通式1所示的F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物，其中18F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物是一種放射性化合物，S180荷瘤小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，顯示上述18F-酯類(lèi)硝基咪唑化合物具有良好的腫瘤靶向攝取和低的肝本底，是潛在的PET乏氧顯像劑。
文檔編號(hào)C07D233/60GK102603647SQ20121007791
公開(kāi)日2012年7月25日 申請(qǐng)日期2012年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月22日
發(fā)明者喬晉萍, 朱霖, 杜晶磊 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué)