專利名稱：3-(5-硝基環(huán)己-1-烯基)丙烯酸和其酯的合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該申請(qǐng)涉及一種通過(guò)以過(guò)氧鑰氧化配合物為媒將肟氧化而制備硝基-取代的化合物的新方法。更具體地，本發(fā)明提供通過(guò)相應(yīng)肟的直接氧化而制備包含不飽和官能度的硝基-取代的化合物的方法。
背景技術(shù)：
凝血酶已知在不同細(xì)胞類型中具有各種活性和凝血酶受體已知作為人血小板，血管平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞和成纖細(xì)胞而存在于這些細(xì)胞類型中。因此，凝血酶受體拮抗劑預(yù)期可用于治療血栓形成，炎癥，動(dòng)脈粥樣硬化和纖維增生病癥，以及其中凝血酶和其受體起著病理學(xué)作用的其他病癥。基于包括凝血酶受體上的氨基酸的取代的結(jié)構(gòu)-活性研究，凝血酶受體拮抗劑月太已得到確認(rèn)。在 Bernatowicz 等人,J. Med. Chem. , 39, p. 4879-4887 (1996)中，四-和五肽被公開(kāi)為有效的凝血酶受體拮抗劑，例如N-反式-肉桂?；?P-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-NH2 和 N-反式-肉桂酰基 _p_ 氟 Phe-p-胍基 Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。肽凝血酶受體拮抗劑還公開(kāi)于WO 94/03479 (1994年2月17日出版)。喜巴辛，哌啶堿化物，已被確認(rèn)為毒蕈堿受體拮抗劑。(+)-喜巴辛的總合成公開(kāi)于Chackalamannil 等人，J. Am. Chem Soc, 118, p. 9812-9813 (1996)。凝血酶受體拮抗劑是本領(lǐng)域已知的。這些化合物的例子公開(kāi)于U. S.專利6，063，847，在此作為參考并入本發(fā)明，凝血酶受體拮抗劑可用于治療血栓形成，炎癥，動(dòng)脈粥樣硬化和纖維增生病癥，以及其中凝血酶和其受體其中病理作用的其他病癥。本領(lǐng)域描述了各種用于制備喜巴辛類似物的方法。除了公開(kāi)于US6，063，847的那些，描述制備喜巴辛類似物的方法的其他待審申請(qǐng)包括US專利申請(qǐng)系列Nos. 11/331，324，11/330，935，11/330，936，和11/330，521，所有四項(xiàng)申請(qǐng)都在2006年I月12日遞交，和在此作為參考并入本發(fā)明。如下方案VII所示，公開(kāi)于那些申請(qǐng)的一種方法采用化合物3-(5-硝基環(huán)己-I-烯基)丙烯酸(6)作為工藝中的中間體用于制備口服生物可得凝血酶受體拮抗劑(11)。每一待審 US 專利申請(qǐng) Nos. 11/331,324，(' 324 申請(qǐng))和 11/330，936 (' 936 申請(qǐng))還公開(kāi)了采用3-(5-硝基環(huán)己-I-烯基)丙烯酸作為中間體用于制備喜巴辛類似物的方法。一種預(yù)備方案的一個(gè)例子是描述于'324申請(qǐng)的以下方案VII，采用酸(方案VII中的化合物6)用于得到喜巴辛類似化合物11。方案VII-用于制備化合物11的硝基_ ,嗯唑路徑
權(quán)利要求
1.一種由肟形成含硝基的化合物的方法，包括將肟用鑰酸鈉和過(guò)氧化氫氧化。
2.權(quán)利要求I的方法，其中肟化合物還包含至少一個(gè)選自碳-碳雙鍵和氧化敏感官能團(tuán)的部分。
3.權(quán)利要求I或2的方法，其中鑰酸鈉以催化量存在。
4.一種用于制備下式化合物的方法R-GH2-N02 (V) 其中R是H、直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，視需要取代的，和線性支鏈或環(huán)狀鏈烯基，視需要取代的，其中可有可無(wú)的取代基選自鏈烯基烷基、炔基烷基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基烷基、芳基烷基、燒基芳基、雜芳基燒基、雜環(huán)燒基、視需要取代的雜環(huán)鏈稀基燒基、芳基環(huán)燒基、和芳基雜環(huán)烷基中的一種或多種，分別視需要被取代，其中可有可無(wú)的取代基選自鏈烯基烷基、炔基烷基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基烷基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、視需要取代的雜環(huán)鏈稀基燒基、芳基環(huán)燒基、和芳基雜環(huán)燒基、齒代、苯基、氛基、輕基、燒基、芳基、環(huán)燒基、氰基、烷氧基、烷基硫代、氨基、-NH(烷基)、-NH(環(huán)烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)0-烷基中的一種或多種， 該方法包括將下式肟 R-HG = N-OH (IB) 其中R定義如上，用鑰酸鈉在過(guò)氧化氫中在溶劑存在下氧化。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中溶劑是乙腈或丙酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中反應(yīng)在pH為約pH6. 7至約pH 7. 5下進(jìn)行。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中R是烷基、視需要取代的烷基、環(huán)鏈烯基、視需要取代的環(huán)鏈烯基、芳基和視需要取代的芳基。
8.—種通過(guò)以鑰VI/VII過(guò)氧配合物為媒直接(一步)氧化肟官能團(tuán)而用于將硝基-基團(tuán)官能度引入還包含不飽和度和/或氧官能度位的化合物的方法，該方法包括 (a)提供包含肟官能團(tuán)的具有結(jié)構(gòu)式I的底物； 結(jié)構(gòu)式I
9.權(quán)利要求8的方法，其中鑰氧化配合物包含過(guò)氧化氫和選自鑰酸鈉和鑰酸鉀的鑰酸鹽的混合物。
10.權(quán)利要求8的方法，其中鑰氧化配合物包含陰離子鑰過(guò)氧化物配合物。
全文摘要
本申請(qǐng)公開(kāi)了3-(5-硝基環(huán)己-1-烯基)丙烯酸和其酯的合成。本申請(qǐng)公開(kāi)了一種通過(guò)以鉬VI/VII過(guò)氧配合物為媒直接(一步)氧化肟官能團(tuán)而用于將硝基-基團(tuán)官能度引入也不飽和度和/或氧官能度位的化合物的方法，該方法包括(a)提供包含肟官能團(tuán)的具有結(jié)構(gòu)式I的底物，在此插入化學(xué)式以紙面形式表示該結(jié)構(gòu)；其中R1和R2獨(dú)立地選自直鏈，支鏈或環(huán)狀烷基和直鏈，支鏈或環(huán)狀鏈烯基基團(tuán)，視需要取代的，前提是，至少一個(gè)R1或R2包含碳/碳雙鍵；和(b)將所述具有結(jié)構(gòu)式I的底物與鉬氧化配合物接觸，這樣將所述肟官能團(tuán)氧化成硝基官能團(tuán)，得到具有結(jié)構(gòu)式III的結(jié)構(gòu)，在此插入化學(xué)式以紙面形式表示該結(jié)構(gòu)；其中R1和R2定義如上。
文檔編號(hào)C07C201/06GK102675117SQ20121013701
公開(kāi)日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2007年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日
發(fā)明者J·S·趙, J·廖, T·K·蒂魯文加達(dá)姆, T·王 申請(qǐng)人:先靈公司