專利名稱：一種頭孢地尼的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到ー種頭孢類藥物的合成方法。
背景技術(shù)：
頭孢地尼(cefdinir )，化學(xué)名為(6R，7R) _7_ [ (Z) _2_ (2_ 氨基 _4_ 噻唑基)_2_ 羥基亞胺基こ酸氨基]_8_氧代-3-こ烯基-5-硫雜-I-氮雜雙環(huán)[4. 2. O]羊-2-烯-2-羧酸，分子式C14H13N5O5S2,結(jié)構(gòu)如式(I )所不。
3' I作為第三代頭孢菌素，頭孢地尼對(duì)G+、G —菌有廣譜抗菌活性，可抑制90-100%的臨床分離菌，如甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌(MSSE)、鏈球菌(包括肺炎鏈球菌)、流感血桿菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌，甚至對(duì)淋球菌、卡他布蘭漢菌、吲哚陽(yáng)性的變形桿菌也有良好療效，臨床主要適用于慢性支氣管炎急性發(fā)作、細(xì)菌性肺炎、上呼吸道感染、皮膚及軟組織感染等的治療。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于頭孢地尼合成的文獻(xiàn)報(bào)道較多，其合成方法基本可以歸納為以下三類，即7_氨基直接改造法、酰氯法和活性酷法。具體介紹如下7-氨基直接改造法以7_氨基-3-こ烯基-3-頭抱烯-4-羧酸酯為起始原料來(lái)合成目標(biāo)產(chǎn)物。如美國(guó)專利US4559334使7-氨基-3-こ烯基-3-頭孢烯-4-羧酸ニ苯甲酯與
4-溴代こ酰こ酰溴縮合，再與亞硝酸鈉反應(yīng)，所得產(chǎn)物與硫脲環(huán)合，最后用酸水解脫保護(hù)基得到頭孢地尼。此條路線需要_20°C以下和無(wú)水等苛刻條件，分離N-肟化合物的步驟不易エ業(yè)化，縮合的產(chǎn)物收率(10-20%)和純度均偏低(式II )。
權(quán)利要求
1.一種頭孢地尼的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)在水溶性有機(jī)溶劑和水的混合體系中，T15-AE活性酯和7-AVCA在有機(jī)堿作用下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加萃取劑進(jìn)行萃取，分層得到油層和含頭孢地尼中間體的水層； (2)取步驟(I)得到的水層在-5 2(TC、混合堿的作用下進(jìn)行水解反應(yīng)，析出固體頭孢地尼復(fù)合鹽； (3)分離步驟(2)得到的頭孢地尼復(fù)合鹽并溶解在水中，脫色過(guò)濾后，向所得濾液加入水溶性有機(jī)溶劑，用酸調(diào)節(jié)PH值至產(chǎn)品析出，經(jīng)分離得到所述頭孢地尼。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，步驟(I)和步驟(3)中所述的水溶性有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、乙腈中至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，步驟(I)中所述的有機(jī)堿為三乙胺、三正丁胺、環(huán)己二胺、吡啶中的至少一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，步驟(I)中所述縮合反應(yīng)的溫度為5 20°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，步驟(I)中所述的萃取劑為乙酸乙酯、乙酸叔丁酯或乙酸丙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的混合堿為銨鹽和堿金屬弱堿，所述的銨鹽為無(wú)機(jī)酸銨鹽或有機(jī)酸銨鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，所述的無(wú)機(jī)酸銨鹽選自氯化銨、硫酸銨、碳酸氫銨、碳酸銨、磷酸銨、磷酸氫二銨、磷酸二氫銨、硝酸銨、溴化銨、碘化銨中至少一種；所述的有機(jī)酸銨鹽選自甲酸銨、乙酸銨、苯甲酸銨、草酸銨、酒石酸銨、檸檬酸銨、苦味酸銨中至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，所述的堿金屬弱堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、甲酸鈉、乙酸鈉、甲酸鉀、乙酸鉀中至少一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，所述的銨鹽與7-AVCA的摩爾比為I. (Γ5. O :1，堿金屬弱堿與7-AVCA的摩爾比為I. (Γ2. 5:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢地尼的制備方法，其特征在于，步驟(2)中所屬的頭孢地尼復(fù)合鹽為含頭孢地尼銨的頭孢地尼鉀鹽或鈉鹽，其中頭孢地尼鉀鹽或鈉鹽的摩爾分?jǐn)?shù)在50%以上。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢地尼的制備方法，將T15-AE活性酯與7-AVCA溶于含水溶性有機(jī)溶劑的水體系中，在常溫、有機(jī)堿作用下發(fā)生反應(yīng)縮合，不經(jīng)過(guò)調(diào)節(jié)pH值，直接萃取制備得到頭孢地尼中間體。所得頭孢地尼中間體在混合堿共同作用下，高效脫去酯基保護(hù)劑，并析出頭孢地尼復(fù)合鹽。將所得頭孢地尼復(fù)合鹽溶于水中脫色，然后加入水溶性有機(jī)溶劑，經(jīng)酸化析晶得到頭孢地尼產(chǎn)品。本發(fā)明操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品純度高，生產(chǎn)成本低，對(duì)環(huán)境污染小，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D501/22GK102659817SQ201210140550
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月8日
發(fā)明者付凌燕, 厲昆, 李蘭杰, 李嘯風(fēng), 金龍, 陳亮 申請(qǐng)人:浙江普洛得邦制藥有限公司