專利名稱：二步水解法水解α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈制備甲基多巴的制作方法
技術領域：
本發(fā)明技術領域屬于化學合成藥物甲基多巴[Methyldopa, α-甲基-(3,4-二輕基苯基)-α -氨基丙酸，下同]或合成手性藥物L-甲基多巴[L-methyldopa , L-α -甲基-(3，4_ 二羥基苯基)-α_氨基丙酸，下同]中的關鍵步驟之一腈基水解和脫甲基水解反應。即α-甲基-(3，4_ 二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈或L-α-甲基-(3，4_ 二甲氧基苯基)- α -氨基丙腈經(jīng)腈基水解和脫甲基水解制備甲基多巴或L-甲基多巴的化學反應。
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背景技術：
L-甲基多巴是生物體內兒茶酚胺類激素，為脫羧酶抑制劑[SLETA INGER Μ,CHEMERDA J M, W BOLL INGER F. Potent decarboxylase inhibitors, analogs ofmethyldopa [ J ]· J Med Chem, 1963，6 (2) : 1012103.],具有抗高血壓作用，臨床上用以治療高血壓[XU J M, ZHENG H J. Clinical application and evaluation ofmethyldopa[ J ]. Chin J New Drugs Clin Rem (中國新藥與臨床雜志)，1990，9
(6): 367-369. ]。L-甲基多巴也是治療帕金森氏病的主要藥物之一 [Bronstein，J. Μ.，Stereotactic Pallidotomy in the Treatment of Parkinson Disease, Archives ofNeurology, (1999). 56, 1064-1069.]。合成甲基多巴或L-甲基多巴，常用以藜蘆酮(3，4- 二甲氧基苯丙酮，下同)為主要原料的氨基丙腈法合成路線。以藜蘆酮為原料，與氰化鈉和氯化銨等反應后制備得到DL-α -甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈(或鹽酸鹽)，經(jīng)DL-α -甲基-(3，4_ 二甲氧基苯基)-α -氨基丙腈(或鹽酸鹽)的腈基水解和脫甲基水解后得到甲基多巴。DL-α-甲基-(3，4_ 二甲氧基苯基)-α_氨基丙腈(或鹽酸鹽)經(jīng)拆分后，得到L- α -甲基-(3，4- 二甲氧基苯基)-α -氨基丙腈(或鹽酸鹽)[拆分的另一對映體D- α -甲基-(3,4_ 二甲氧基苯基)-α -氨基丙臆(或鹽酸鹽)經(jīng)消旋后再重復利用]，L- α -甲基-(3,4_ 二甲氧基苯基)-α -氨基丙臆(或鹽酸鹽)經(jīng)臆基水解和脫甲基水解后得到L-甲基多巴。上述以藜蘆酮(3，4_ 二甲氧基苯丙酮，下同)為主要原料的合成路線亦稱藜蘆酮法(也有文獻稱藜蘆醛法，合成路線見下式)。
權利要求
1.一種藜蘆酮法制備甲基多巴或L-甲基多巴的腈基水解和脫甲基水解的方法，其特征是不同的溫度梯度下，將腈基和脫甲基分階段用酸進行水解的“二步水解法”。
2.根據(jù)權利要求I所述的藜蘆酮法制備甲基多巴或L-甲基多巴的腈基水解和脫甲基水解的方法，其特征在于，腈基水解的具體步驟如下 (1)DL-a-甲基-(3,4_二甲氧基苯基)_ a -氛基丙臆(或鹽酸鹽)、L_2_氛基_3_ (3,4- 二甲氧基苯基)-2-甲基-丙腈(或鹽酸鹽)腈基水解在低溫下進行，低溫腈基水解的最佳溫度為_5 4°C ； (2)腈基低溫水解需劇烈攪拌，攪拌器采用旋漿式攪拌器，攪拌速度為10001500rpm ； (3)水解使用的酸為18% 36%濃鹽酸或24%~48%氫溴酸(質量/體積比)； (4)腈基低溫水解使用36%的濃鹽酸時，與DL-2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基_丙臆(鹽酸鹽)或L_2_氛基-3- (3,4- 二甲氧基苯基)-2-甲基_丙臆(鹽酸鹽)的摩爾比為1:0. 07 0. 25 ;當使用18%的濃鹽酸時為1:0.07。
(5)腈基低溫水解使用47 48%的氫溴酸時，與DL-2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-丙臆(鹽酸鹽)或L_2_氛基-3- (3,4- 二甲氧基苯基)-2-甲基-丙臆(鹽酸鹽)的摩爾比為1:0. 07 ;當使用23 24%的氫溴酸時為1:0. 14。
3.根據(jù)權利要求I所述的藜蘆酮法制備甲基多巴或L-甲基多巴的腈基水解和脫甲基水解的方法，其特征在于，脫甲基水解的具體步驟如下 (l)DL-a-甲基-(3,4-二甲氧基苯基)-a -氨基丙酸、L-a -甲基-(3,4-二甲氧基苯基)-a-氨基丙酸可使用酸進行脫甲基水解，脫甲基水解最佳溫度為io(nio°c ； (2 )使用的酸為18% 36%濃鹽酸(質量/體積比)或24% 48%氫溴酸(質量/體積比)； (3)脫甲基水解使用36%的濃鹽酸時，與DL-2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)或L-2-氨基-3- (3，4_ 二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)的摩爾比為 I :0. 083 0. 167 ； (4)脫甲基水解使用47%的氫溴酸時，與DL-2-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)或L-2-氨基-3- (3，4_ 二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)的摩爾比為I :0. 167 ;當使用23. 5%的氫溴酸時為I :0. 33 ； (5)脫甲基水解完成后，需分二步用氨水調整溶液的pH值，至pH值恒定到6； (6)DL-2-氨基-3-(3，4- 二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)或L-2-氨基_3_(3，4- 二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)固體可用丙酮洗滌； (7)DL-2-氨基-3-(3，4- 二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)或L-2-氨基_3_(3，4- 二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)固體可在4(T70°C干燥。
4.根據(jù)權利要求I或2或3所述的藜蘆酮法制備甲基多巴或L-甲基多巴的腈基水解和脫甲基水解的方法，其特征在于，水解反應完成后，需在后處理產(chǎn)物前直接向反應混合物緩緩通入N2,同時減壓蒸餾抽除過量的HCl或氫溴酸。
5.根據(jù)權利要求4所述的藜蘆酮法制備甲基多巴或L-甲基多巴的腈基水解和脫甲基水解的方法，其特征在于，DL-2-氨基-3- (3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)或L-2-氨基-3- (3,4- 二甲氧基苯基)-2-甲基-丙酸(鹽酸鹽)可用水作重結晶溶劑，活性炭作脫色劑，在8(T90°C時重結晶，純度可達99. 8%以上。
全文摘要
本發(fā)明技術領域屬于化學合成藥物甲基多巴或合成手性藥物L-甲基多巴[L-methyldopa ，L-α-甲基-(3，4-二羥基苯基)-α-氨基丙酸，下同]中的關鍵步驟之一腈基水解和脫甲基水解反應。即α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈或L-α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈經(jīng)腈基水解和脫甲基水解制備甲基多巴或L-甲基多巴的化學反應。在酸性條件下，進行α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈(或鹽酸鹽)腈基水解和脫甲基水解得到甲基多巴，需長時間、大劑量、高濃度酸的加熱水解(并且長時間加熱高濃度酸，使酸揮發(fā)，需在水解過程中不斷加酸)，但這種長時間，高濃度酸加熱水解會引起α-甲基-(3，4-二甲氧基苯基)-α-氨基丙腈(或鹽酸鹽)某些化合物結構上的未知變化，使副產(chǎn)物增多，純度、產(chǎn)量下降。因此有必要對其水解工藝進行改革。
文檔編號C07C227/26GK102786428SQ20121020839
公開日2012年11月21日 申請日期2012年6月20日 優(yōu)先權日2012年6月20日
發(fā)明者徐偉亮, 徐子河, 汪靜 申請人:浙江大學