專利名稱：一種n-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物的合成方法
技術領域：
本發(fā)明屬于化學技術領域，涉及一種N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物的合成方法。
背景技術：
兩個芳香基團通過π鍵相連得到一個共軛體系，形成分子內(nèi)的電子流，如N-甲基-吲哚-3-苯乙烯，其結(jié)構(gòu)見右圖所示。此類化合物可表現(xiàn)出優(yōu)異的光電效應，可以被應用于感光器材、熒光增白劑、激光材料、光數(shù)據(jù)存儲、光電導體等各個方面，也可以作為研究祝黃霉、類胡蘿卜素等直線型化合物的模型，對研究光生物學有很大的幫助。在國內(nèi)外，構(gòu)建以η鍵相連的共軛體系時，主要有以下幾種方法
(I)《化學試劑》，2006，28 (6) :373-374報導，葛裕華、靳清賢等人采用Wittig法合成苯乙烯基化合物，既由氯化芐與三苯基膦在氯仿中回流制得氯化芐三苯基膦，然后與5-甲氧基吲哚-3-甲醛反應得到反式-5-甲氧基-3-苯乙烯基吲哚。合成路線如圖I所
/Jn οWittig反應是一條比較常用的構(gòu)造鍵的方法,但是此反應對空氣中的氧及所用的堿比較敏感。反應生成的產(chǎn)物立體選擇性也不高，并且在分離提純是有含磷的副產(chǎn)物很難除去。(2) ((Organic Letters)), 2005, 7 (10) : 1414-1418 報導，以各種取代 Gramine 為原料，與取代苯甲醛在乙腈溶劑和三丁基膦中反應得到通過η鍵相連的共軛體系。合成路線如圖2所示。這是羅切斯特大學的Nabi Magomedov教授所發(fā)現(xiàn)的合成苯乙烯基卩引哚的新方法，通過這種方法他共獲得15個各種取代苯乙烯基吲哚。(3)《Journal of Physical Organic Chemistry》，2006,19 :43-52 報導，以口引哚-3-甲醛為原料，在六氫吡啶的催化作用下與取代苯乙酸反應引入苯乙烯基。合成路線如圖3所示。使用此路線來建立雙鍵的文獻報道比較少，主要原因是產(chǎn)率非常低，一般在10%以下。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術中存在的缺陷，本發(fā)明提供一種合成產(chǎn)率高、合成簡單、適合工業(yè)化生產(chǎn)的N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物的合成方法。以吲哚-3-甲醛為原料，在吲哚環(huán)氮原子上用甲基保護后，采用Wittig-Honor法合成一系列N-甲基-吲哚-3-苯乙烯。其技術方案如下一種N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物的合成方法，從取代吲哚-3-甲醛出發(fā)，在極性溶劑和堿性條件下與甲基化試劑反應后，使其吲哚環(huán)的氮氫被甲基所取代，然后再在非質(zhì)子溶劑和強堿的作用下與取代苯基膦酸二乙酯通過Wittig-Horner反應引入苯乙稀基，生成N-甲基_ Π引噪-3-苯乙稀類化合物，合成路線如圖4所示。式中R表示氟、氯、溴、烷基、甲氧基、芐基、氰基、硝基、乙?；蝓セ籖’表示氟、氯、溴、烷基、甲氧基、芐基、氰基、硝基、乙?；蝓セ?。所述取代苯基膦酸二乙酯既是反應物又是溶劑。所述極性溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、乙氰或DMF。所述甲基化試劑為碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或碘化鈉。 所述堿性條件是指在氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉的存在的條件下。所述非質(zhì)子溶劑為包括四氫呋喃、二甲基亞楓或DMF。所述強堿按堿性強弱依次是氨基鉀、氨基鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、乙醇鉀和乙醇鈉。堿性越強，反應的立體選擇性越好。 進一步優(yōu)選，所述強堿為氨基鉀。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物的合成方法，相對于現(xiàn)有技術，由于采用了這么一條新的合成路線，即從取代吲哚-3-甲醛出發(fā)，在極性溶劑和堿性條件下與甲基化試劑反應后，使其吲哚環(huán)的氮氫被甲基所取代，得到相應的N-甲基-吲哚-3-甲醛。然后再在非質(zhì)子溶劑和強堿的作用下和取代苯基膦酸二乙酯通過Wittig-Horner反應引入苯乙烯基,制得N-甲基-Π引哚-3-苯乙烯類化合物。本發(fā)明克服上述現(xiàn)有技術的不足，提供一種制備N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物新方法。本發(fā)明最突出的優(yōu)點在于采用了 Wittig-Honor反應,Wittig-Honor反應是Wittig反應的改進,它是由Honor等人在1958年最先發(fā)現(xiàn)的,是目前合成烯烴的主要方法之一。它與經(jīng)典Wittig反應相比，有以下優(yōu)點比磷葉立德親核性強，因而更易與醛酮反應；由于反應生成的是次磷酸、磷酸以及磷酸衍生物溶于水，故易與主產(chǎn)物烯烴分離；磷葉立德需要較貴的磷來制備，而膦酸醋則易從較便宜的亞膦酸醋經(jīng)Michaelis-Arbuzov反應方便制得；膦?；噭┮话銓A不敏感，與空氣中得水汽反應也比較慢，因而實驗操作比較方便；最主要的優(yōu)點是該反應的立體選擇性很強，產(chǎn)物主要是反式的。其次，本發(fā)明合成簡單，原料轉(zhuǎn)化率高，對設備要求也不高，而且每一步后處理都很簡單，只需在反應結(jié)束后加入一定量的水，即可從反應體系中析出產(chǎn)品，產(chǎn)率可達到90%以上，純度可達到98%以上。


圖I為本發(fā)明背景技術部分第一個引用文件中的合成路線圖；圖2為本發(fā)明背景技術部分第二個引用文件中的合成路線圖；圖3為本發(fā)明背景技術部分第三個引用文件中的合成路線圖；圖4為本發(fā)明N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物的合成路線圖；圖5為本發(fā)明實施例I中的第一個反應式；圖6為本發(fā)明實施例I中的第二個反應式；圖7為本發(fā)明實施例2中的第一個反應式；圖8為本發(fā)明實施例2中的第二個反應式；圖9為本發(fā)明實施例3中的第一個反應式；圖10為本發(fā)明實施例3中的第二個反應式。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的方法作進一步詳細地說明。本發(fā)明目的實現(xiàn)，主要設計了一種新的合成路線，即從取代吲哚-3-甲醛出發(fā)，在極性溶劑和堿性條件下與甲基化試劑反應后，使其吲哚環(huán)的氮氫被甲基所取代，然后再在非質(zhì)子溶劑和強堿的作用下和取代苯基膦酸二乙酯通過Wittig-Horner反應引入苯乙烯基。本發(fā)明合成路線如圖4所示式中R表示氟、氯、溴、烷基、甲氧基、芐基、氰基、硝基、乙?；王セ热我饣鶊F。R’也表不氣、氣、漠、燒基、甲氧基、節(jié)基、氛基、硝基、乙酸基和酷基等任意基團。
本發(fā)明中取代吲哚-3-甲醛是指在吲哚環(huán)的4、5、6和7上含有各種取代基，其中包括氟、
氯、溴、烷基、甲氧基、芐基、氰基、硝基、乙?；王セ?。極性溶劑，起到溶解原料，有利于加大反應接觸面，盡量使反應在均相中進行，減少反應所需時間。它可以是常用的例如但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、乙腈、DMF等的極性溶劑。試驗較好為DMF，其對取代吲哚-3-甲醛的溶解性更好，更有利于反應的徹底。甲基化反應時的堿性條件是指實驗室一般使用的堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等，但不僅限于這幾種。甲基化試劑是指在能夠在吲哚的氮原子上引入一個甲基的試劑。引入甲基的主要目的是因為吲哚環(huán)上的氮氫比較活潑，在下一步Wittig-Honor反應的強堿環(huán)境下，氮氫容易被反應體系中的親電試劑所取代而引入雜質(zhì)，這也是上面文獻報道中經(jīng)常提及但未解決的問題。本發(fā)明所使用的甲基化試劑是碳酸二甲酯、硫酸二甲酯和碘化鈉。試驗較好為碳酸二甲酯，其相比于另外兩種毒性要小的多，而且價格便宜。Wittig-Honor反應中的磷葉立德試劑對水等質(zhì)子性溶劑比較敏感，因此反應時溶劑需要預先除水，一般要用非質(zhì)子極性溶劑。它們不易給出質(zhì)子，但介電常數(shù)和分子極性都非常大，分子的負電荷端大多暴露在外部，正電荷端包在內(nèi)部，對負電荷很少溶劑化，因此非質(zhì)子極性溶劑對Wittig-Honor反應是非常有利的，而且也適合于強堿的反應體系。這些溶劑可以是常用的例如但不限于四氫呋喃、二甲基亞楓、DMF等。Wittig-Honor反應中用的強堿按堿性強弱依次是氨基鉀、氨基鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、乙醇鉀和乙醇鈉。一般認為，所用的堿性越強，反應的立體選擇性越好。本發(fā)明所用的堿為60%的氫化鈉，它的堿性相對較強，但是使用時易燃易爆的危險性相對較小。取代苯基膦酸二乙酯是指在苯環(huán)上的鄰位、間位和對位含有各種取代基，其中包括氟、氯、溴、烷基、甲氧基、芐基、氰基、硝基、乙?；王セ?。此外在使用溶劑和試劑的量上，第一步甲基化反應時，極性溶劑的加入量滿足使其溶解即可，例如Ig取代吲哚-3-甲醛溶于IOmL至40mL極性溶劑中。堿的用量大致在I. I至2當量，微過量即可，過多無必要。另外甲基化試劑，如碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或碘化鈉，用量與堿保持相同，即I. I至2當量,過多無必要。第二步Wittig-Honor反應時,非質(zhì)子極性溶劑的用量也以適量為宜，例如IgN-甲基取代吲哚-3-甲醛需要IOmL至40mL中，過多無必要，但是溶劑使用前必須要除水。強堿和取代苯基膦酸二乙酯的用量都為I. I至2當量，過多無必要。在反應溫度和反應時間上，第一步甲基化反應時，控制溫度一般在所用溶劑的回流溫度左右，如若用二氯甲烷，則在30至40°C，用丙酮，則在45至57°C，用DMF，則在120至145°C。另外反應時間根據(jù)用堿的不同也差別很大，堿性越強，時間越短，如若用氫氧化鉀，則在I至2小時，用碳酸鉀，則在8至12小時?？梢酝ㄟ^薄層色譜(TLC)檢測，判斷反應是否完全結(jié)束。第二步Wittig-Honor反應時，反應溫度一般在室溫或者更低的溫度，因為在高溫下為熱力學控制會生成順式的副產(chǎn)物，然而在低溫時則是動力學控制以反式產(chǎn)物為主，所以要控制在O至25°C為宜。反應時間隨著反應條件的不同而有變化，一般在I至8小時?？梢酝ㄟ^薄層色譜(TLC)檢測，判斷反應是否完全結(jié)束。以下結(jié)合三個具體實施例，示例性說明及幫助進一步理解本發(fā)明實質(zhì)，但實施例 具體細節(jié)僅是為了說明本發(fā)明，并不代表本發(fā)明構(gòu)思下全部技術方案，因此不應理解為對本發(fā)明總的技術方案限定，一些在技術人員看來，不偏離本發(fā)明構(gòu)思的非實質(zhì)性增加和/或改動，例如以具有相同或相似技術效果的技術特征簡單改變或替換，均屬本發(fā)明保護范圍。實施例IN-甲基吲哚-3-甲醛的合成。在IOOmL三頸瓶中，加入I. 45g卩引哚_3_甲醒(IOmmol)、I. 35g碳酸二甲酯(15mmol)、2.07g碳酸鉀(15mmol)以及20mLDMF，然后升溫至130°C反應9小時，薄層色譜(TLC)檢測反應終點。反應結(jié)束后冷卻至室溫，加入60mL水，此時有固體析出，過濾，水洗，烘干得到白色固體N-甲基吲哚-3-甲醛I. 5g，產(chǎn)率94 %，HPLC彡98 %，熔點67 V 69 °C，IR(KBr, cm-1)3130,2830,1650，1540，1480，1410，1390，1340，1200，1130，1080，800，750。1H-NmrOoomHz, DMSO) δ 3. 80(s,3H)，7· 27-7. 37(m,2H) ,7. 61-7. 77(m,2H) ,8. 34(s, 1H)，9. 97 (s, 1H)。反應式如圖5所示。反式-N-甲基-3-苯乙烯基吲哚的合成。氮氣保護下，在IOOmL三頸瓶中，加入2. 74g苯基膦酸二乙酯(12mmol)和30mL除水處理過的DMF，冷卻至O °C后，分批加入O. 48g氫化鈉(12mmol，60% )，回復至室溫反應半個小時。然后再次冷卻0°C，加入I. 59gN-甲基-吲哚-3-甲醛(IOmmol)后在室溫下反應2小時，薄層色譜(TLC)檢測反應終點。反應結(jié)束后冷卻至室溫，加入60mL水，此時有固體析出，過濾，水洗，烘干得到白色固體反式-N-甲基-3-苯乙烯基吲哚2. 15g，，產(chǎn)率92. 3%，HPLC彡98%，熔點92°C 94 V， IR(KBr, cm-1)3450,3100,2940,1640,1540,1480,1440,1380,1340,1080,960,740，700。IH-匪R (300MHz，DMS0) δ 3. 80 (s，3H)，7. 05-7. 26 (m, 4H) ,7. 32-7. 49 (m, 4H)，7. 57-7. 63 (m, 3H)，8. 02 (d, 1H, J = 9. 9Hz)。反應式如圖6所示。實施例2
N-甲基-6-氯-吲哚-3-甲醛的合成。在IOOmL三頸瓶中，加入I. 79g6_氯-吲哚_3_甲醛(IOmmol)、I. 56g碘甲烷(Ilmmol)、0· 44g氫氧化鈉(Ilmmol)以及25mL丙酮,然后升溫至55°C反應3小時,薄層色譜(TLC)檢測反應終點。反應結(jié)束后冷卻至室溫，加入60mL水，此時有固體析出，過濾，水洗，烘干得到黃色固體N-甲基-6-氯-吲哚-3-甲醛1.81g，產(chǎn)率93.8%，HPLC彡98%，熔點150°C 151 V，IR(KBr, cm_l)3100，2810，1660，1540，1480，1460，1400，1370，1070，850，840，740。IH-NMR(300MHz, DMS0) δ 3. 88(s,3H) ,7. 28(dd，lH，Jl = 8.4Hz，J2 = 2. 1Hz)，7. 74(d，lH，J=2. 1Hz)，8. 07 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，8. 31 (s，1H)，9. 88 (s, 1H)。反應式如圖7所示。反式-N-甲基-6-氯-3-苯乙烯基吲哚的合成。 氮氣保護下，在IOOmL三頸瓶中，加入4. 56g苯基膦酸二乙酯(20mmol)和40mL除水處理過的THF，冷卻至0°C后，分批加入I. 36g乙醇鈉(20mmol)，回復至室溫反應半個小時。然后再次冷卻0°C，加入1.94g N-甲基-6-氯-吲哚-3-甲醛(IOmmol)后在室溫下反應8小時，薄層色譜(TLC)檢測反應終點。反應結(jié)束后冷卻至室溫，加入60mL水，此時有固體析出，過濾，水洗，烘干得到黃色固體反式-N-甲基-6-氯-3-苯乙烯基吲哚2. 49g，，產(chǎn)率93. 2%，HPLC彡98%，熔點92°C 94°C，IR(KBr，cm-1)3450，3150，2940，1630，1530，1470，1400，1380，1330，1070，960，840，800，700。IH-NMR(300MHz, DMS0) δ3·79 (s，3H)，7·04-7. 21(m，3H)，7· 32-7. 41(m，3H)，7. 56-7. 62 (m, 3Η)，7. 66 (s, 1Η)，8. 03 (d, 1Η, J = 9. OHz)。反應式如圖8所示。實施例3N-甲基-5-氰基-吲哚-3-甲醛的合成。在IOOmL三頸瓶中，加入I. 7g5-氰基-吲哚-3-甲醛(IOmmol)、I. 51g硫酸二甲酯(12mmol)、1· 66g碳酸鉀(12mmol)以及30mL乙腈,然后升溫至80°C反應8小時,薄層色譜(TLC)檢測反應終點。反應結(jié)束后冷卻至室溫，加入60mL水，此時有固體析出，過濾，水洗，烘干得到黃色固體N-甲基-5-氰基-吲哚-3-甲醛1.71g，產(chǎn)率93. 0%，HPLC彡98%，熔點150°C 151 V，IR(KBr, cm_l)3100，2810，1660，1540，1480，1460，1400，1370，1070，850，840，740。IH-NMR(300MHz, DMS0) δ 3. 88(s,3H) ,7. 28(dd，lH，Jl = 8.4Hz，J2 = 2. 1Hz)，7. 74(d，lH，J=2. 1Hz)，8. 07 (d, 1H, J = 8. 4Hz)，8. 31 (s，1H)，9. 88 (s, 1H)。反應式如圖9所示。反式-N-甲基-5-氰基-3-對溴苯乙烯基吲哚的合成。氮氣保護下，在IOOmL三頸瓶中，加入4. 61g對溴苯基膦酸二乙酯(15mmol)和25mL除水處理過的DMS0，冷卻至0°C后，分批加入O. 6g氫化鈉(15mmol，60% )，回復至室溫反應半個小時。然后再次冷卻(TC，加入I. 84gN-甲基-5-氰基-吲哚-3-甲醛(IOmmol)后在室溫下反應I小時，薄層色譜(TLC)檢測反應終點。反應結(jié)束后冷卻至室溫，加入60mL水，此時有固體析出，過濾，水洗，烘干得到黃色固體反式-N-甲基-5-氰基-3-對溴苯乙烯基吲哚3. 05g,，產(chǎn)率90. 5 %，HPLC彡98 %，熔點 92°C 94°C，IR(KBr, cm_l)3450，3150，2940，1630，1530，1470，1400，1380，1330，1070，960，840，800，700。IH-NMR(300MHz, DMSO) δ3.79 (s，3H)，7. 04-7. 21(m，3H)，7. 32-7. 41 (m，3H)，7. 56-7. 62 (m, 3H)，7. 66 (s, 1H)，8. 03 (d, 1H, J = 9. 0Hz)。反應式如圖10所示?！?br> 權(quán)利要求
1.一種N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物的合成方法，其特征在于，從取代吲哚-3-甲醛出發(fā)，在極性溶劑和堿性條件下與甲基化試劑反應后，使其吲哚環(huán)的氮氫被甲基所取代，然后再在非質(zhì)子溶劑和強堿的作用下與取代苯基膦酸二乙酯通過Wittig-Horner反應引入苯乙烯基，生成N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物， 合成路線如下所示
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物的合成方法，其特征在于，所述取代苯基膦酸二乙酯既是反應物又是溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物的合成方法，其特征在于，所述極性溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、乙氰或DMF。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物的合成方法，其特征在于，所述甲基化試劑為碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或碘化鈉。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物的合成方法，其特征在于，所述堿性條件是指在氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀或碳酸鈉的存在的條件下。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物的合成方法，其特征在于，所述非質(zhì)子溶劑為包括四氫呋喃、二甲基亞楓或DMF。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物的合成方法，其特征在于，所述強堿按堿性強弱依次是氨基鉀、氨基鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、乙醇鉀和乙醇鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物的合成方法，其特征在于，所述強堿為氨基鉀。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種N-甲基-吲哚-3-苯乙烯類化合物的合成方法，反應從取代吲哚-3-甲醛出發(fā)，在極性溶劑和堿性條件下與甲基化試劑反應后，使其吲哚環(huán)的氮氫被甲基所取代，然后再在非質(zhì)子溶劑和強堿的作用下和取代苯基膦酸二乙酯通過Wittig-Homer反應引入苯乙烯基。相對于現(xiàn)有技術，最突出的優(yōu)點在于在獲得取代吲哚-3-甲醇類化合物后，一步法合成目標產(chǎn)物，簡化了反應步驟，提高了整體產(chǎn)率。此外，采用相對比較容易獲得的原料，降低了成本。
文檔編號C07D209/10GK102924358SQ20121021400
公開日2013年2月13日 申請日期2012年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月27日
發(fā)明者葛裕華, 沈丹丹, 王赟, 蘇向華 申請人:東南大學