專利名稱：2-氟-4,5-二氯硝基苯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明是一種2-氟-4，5- 二氯硝基苯的制備方法。
背景技術(shù)：
2-氟-4，5- 二氯硝基苯作為一種重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，用途非常廣泛，如可以合成I) 二苯并環(huán)庚烯衍生物，該類化合物可以治療神經(jīng)紊亂。(Ek Fredyik, OlssonRoger, Ohlsson Jorgen. Amino-substituted diaryl[a, d]cycloheptene analogs asfor preparing them, and their use as muscarinic agonists[P]. WO 2008021463A2, 2008-02-21) ；2)具有抗菌性能的苯磺酰胺和苯并咪唑衍生物。(Brooks Carl,Goodman Krista B, Cleary Pamela A, et al. Benzenesulfonamide inhibitor of CCR2chemokine receptor[P], WO 2007014054 A2, 2007-02-01) ； 3)喹唑啉衍生物，可以有效地抑制蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的活性，減小癌癥、糖尿病的發(fā)生幾率。(Ahn Young Gil, KimJong Woo, Bang Chant, et al. Quinazoline derivatives as a multiplex inhibitorand method for the preparation thereof[P]. WO 2007055514 Al, 2007-05-18);4)U密唳羧酸衍生物，它們是一種廣譜、高效的除草劑。(Epp Jeffrey, Lo William, SchmitzerPaul. 2-(2-Fluoro-substitutedphenyl)-6-amino-5-choloro-4-pyrimidinecarboxylates and their use as herbicides[P]. WO 2009023438 A2, 2009-02-19)。但是目前未見有其合成方法的報(bào)道，因此，開發(fā)一條合成路線十分必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一條合成2-氟-4，5- 二氯硝基苯的方法及工藝，以滿足工業(yè)
生產(chǎn)需要。本發(fā)明方法以對氟苯胺為原料，經(jīng)過乙?；⒙却?、水解、重氮化-桑德邁耳、硝化五步精加工合成而得到2-氟-4，5- 二氯硝基苯。本方法包含如下反應(yīng)方程式
權(quán)利要求
1.2-氟-4，5- ニ氯硝基苯的制備方法，其特征在于按照下述步驟進(jìn)行 (1)こ?；磻?yīng)向反應(yīng)容器中加入新蒸的對氟苯胺和有機(jī)溶劑，加熱至30 70V,攪拌下滴加こ?；噭─乘狒駽H3COCl,其中こ?；噭┡c對氟苯胺的物質(zhì)的量比值范圍為I. 0 I. 5:1，滴加時(shí)溫度控制在40 100 V，然后升溫至60 100°C，保溫反應(yīng)I 3 h，制得中間產(chǎn)物4-氟こ酰苯胺； (2)氯代反應(yīng)上述反應(yīng)降溫至40 60で下通入氯氣，保溫反應(yīng)至結(jié)束；反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)品倒入冰水中，產(chǎn)品以固體析出，抽濾，母液調(diào)制中性再過濾，干燥，再經(jīng)こ醇水溶液重結(jié)晶，得到2-氯-4-氟こ酰苯胺成品； (3)水解反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入2-氯-4-氟こ酰苯胺，攪拌下緩慢加入氫氧化鈉水溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑CH3CH2OH,升溫至回流，保溫至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)結(jié)束后，將產(chǎn)品倒入H2O中，攪拌下加入NH4Cl,調(diào)節(jié)pH至8 9，冷卻至室溫，靜置，抽濾，濾液分出有機(jī)層，水層用CH2Cl2萃取，合并有機(jī)層； 水洗有機(jī)層，無水Na2SO4干燥，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸除溶劑；減壓蒸餾，得無色透明液體2-氯-4-氟苯胺； (4)重氮化-桑德邁耳反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入濃HC1、CH3COOH,攪拌下緩慢地加入新蒸的2-氯-4-氟苯胺，升溫至40 90で，待溫度到達(dá)溫度范圍后，保溫反應(yīng)0.5 I h，降溫至40 60 °C,攪拌下加入CuCl，保溫反應(yīng)0. 5 I. 0 h ;再在上述溫度下滴加NaNO2水溶液，其中NaNO2與2-氯-4-氟苯胺的物質(zhì)的量比值范圍為I. 0 I. 5:1，滴加完后保溫反應(yīng)至結(jié)束；反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，攪拌下將產(chǎn)品倒入H2O中，靜置，分出有機(jī)層，水層用1，2-ニ氯こ烷萃取，合并有機(jī)層； 水洗有機(jī)層，再用NaHCO3水溶液洗至pH值為中性，無水Na2SO4干燥，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸除溶劑； 減壓蒸餾，得無色透明液體3，4- ニ氯氟苯； (5)硝化反應(yīng)向反應(yīng)器中依次加入溶劑和3，4-ニ氯氟苯，控制溫度在_5 15 V,攪拌下滴加硝化試劑濃HNO3、發(fā)煙HNO3或分批加入硝酸鹽，控制溫度范圍為_5 15 V,待硝化試劑加完后，保溫反應(yīng)至結(jié)束；反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下將產(chǎn)品倒入碎冰中，產(chǎn)品以固體析出，抽濾；所得濾餅用CH2Cl2溶解，無水Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸除溶劑，得淡黃色固體2-氣_4，5- ニ氣硝基苯。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的2-氟-4，5-ニ氯硝基苯的制備方法，其特征在于其中步驟(I)中所用的有機(jī)溶劑主要是C1CH2CH2C1、CH2C12、CH3C00H其中對氟苯胺與有機(jī)溶劑的比值為 1:200 800 (mol/mL), 其中步驟(2)中，重結(jié)晶采用的是こ醇-水溶液，粗產(chǎn)品與こ醇的物質(zhì)的量比值范圍為1:2. 0 6. 0，與水的物質(zhì)的量比值范圍為1:0. 10 2. 0，こ醇水溶液的質(zhì)量濃度為60% 95% ； 其中步驟(3)Na0H與2-氯-4-氟こ酰苯胺的物質(zhì)的量比值范圍為2. 0 3. 0:1，氫氧化鈉水溶液的質(zhì)量濃度范圍為5% 15%， 其中步驟(4)2-氯-4-氟苯胺與濃HCl的比值范圍為1:200 400 (mol/mL), CH3COOH與2-氯-4-氟苯胺的物質(zhì)的量比值范圍為2. 5 4. 5:1，其中步驟(4)CuCl與2-氯-4-氟苯胺的物質(zhì)的量比值范圍為0. 50 0.65:1 ;其中步驟(5)加入的溶劑主要是乙酸酐、濃H2SO4,溶劑與3，4- 二氯氟苯物質(zhì)比值范圍400 1000:1 (mL/mol)，其中所加的硝化試劑與3，4-二氯氟苯物質(zhì)的量比值范圍為.0.95 I. 1:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的2-氟-4，5-二氯硝基苯的制備方法，其特征在于 其中步驟(I)乙酰化反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入新蒸的對氟苯胺和有機(jī)溶劑，加熱至.40 50 °C;攪拌下滴加乙?；噭┮宜狒渲幸阴；噭┡c對氟苯胺的物質(zhì)的量比值范圍為I. I I. 2:1，滴加時(shí)溫度控制在40 60 °C，然后升溫至70 90 °C，保溫反應(yīng)I .3 h，制得中間產(chǎn)物4-氟乙酰苯胺； 其中(4)重氮化-桑德邁耳反應(yīng)向反應(yīng)容器中加入濃HC1、CH3COOH,攪拌下緩慢地加入新蒸的2-氯-4-氟苯胺，升溫至50 70 0C ； 待溫度到達(dá)最佳溫度范圍后，保溫反應(yīng)0.5 I h，降溫至40 60 °C，攪拌下加入CuCl，保溫反應(yīng)0.5 1.0 h ； 再在上述溫度下滴加NaNO2水溶液，其中NaNO2與2-氯-4-氟苯胺的物質(zhì)的量比值范圍為I. 0 I. 3:1，滴加完后保溫反應(yīng)至結(jié)束；反應(yīng)結(jié)束后，降至室溫，攪拌下將產(chǎn)品倒入H2O中，靜置，分出有機(jī)層，水層用1，2-二氯乙烷萃取，合并有機(jī)層； 水洗有機(jī)層，再用NaHCO3水溶液洗至pH值為中性，無水Na2SO4干燥，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸除溶劑； 減壓蒸餾，得無色透明液體3，4- 二氯氟苯； 其中(5)硝化反應(yīng)向反應(yīng)器中依次加入溶劑和3，4-二氯氟苯，控制溫度為10 150C ;攪拌下滴加硝化試劑濃HNO3、發(fā)煙HNO3或分批加入硝酸鹽，控制溫度范圍為10 15C，待硝化試劑加完后，保溫反應(yīng)至結(jié)束；反應(yīng)結(jié)束后，攬祥下將廣品倒入碎冰中，廣品以固體析出，抽濾；所得濾餅用CH2Cl2溶解，無水Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸除溶劑，得淡黃色固體2-氣_4，5- 二氣硝基苯。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的2-氟-4，5-二氯硝基苯的制備方法，其特征在于其中步驟(I)中所用的有機(jī)溶劑為CH3COOH ;其中對氟苯胺與有機(jī)溶劑的比值為I :300 400 (mol/mL)； 其中步驟(3)Na0H與2-氯-4-氟乙酰苯胺的物質(zhì)的量比值范圍為2. 4 2. 6:1，氫氧化鈉水溶液的質(zhì)量濃度范圍為10%， 其中步驟(4)2-氯-4-氟苯胺與濃HCl的比值范圍為1:250 350 (mo I/mL)； CH3COOH與2-氯-4-氟苯胺的物質(zhì)的量比值范圍為3. 0 4. 0:1,其中步驟(4)CuCl與2-氯-4-氟苯胺的物質(zhì)的量比值范圍為0. 50 0.65:1 ; 其中步驟(5)加入的溶劑為濃H2SO4，溶劑與3，4- 二氯氟苯物質(zhì)比值范圍為700 8001 (mL/mol)，其中所加的硝化試劑與3，4-二氯氟苯物質(zhì)的量比值范圍為1:1。
全文摘要
本發(fā)明公開了2-氟-4,5-二氯硝基苯的制備方法，涉及醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域。該2-氟-4,5-二氯硝基苯的工業(yè)化制備方法，以4-氟苯胺為初始原料，經(jīng)過乙?；?、氯代、水解、重氮化-桑德邁耳、硝化五步反應(yīng)合成2-氟-4,5-二氯硝基苯。本過程得到的2-氟-4,5-二氯硝基苯為淡黃色固體，純度98.5%，每步反應(yīng)原料轉(zhuǎn)化率分別達(dá)到100%，整個(gè)過程的總收率達(dá)到27.1%。
文檔編號C07C201/08GK102796003SQ20121023824
公開日2012年11月28日 申請日期2012年7月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年7月11日
發(fā)明者陳興權(quán), 蔣銳, 董燕敏, 郝永兵, 王林, 殷杰 申請人:常州大學(xué)