專(zhuān)利名稱(chēng)：帕拉米韋中間體及類(lèi)似物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物中間體的合成，具體地指一種帕拉米韋中間體及類(lèi)似物的制備方法。
背景技術(shù)：
帕拉米韋(Peramivir，又名RWJ2270201或BCX-1812)，是一個(gè)新穎的環(huán)戊烷類(lèi)抗流感病毒藥物，是繼扎那米韋(Zanamivir)和奧司他韋(Oseltamivir)研發(fā)成功并于1999年上市之后的又一新型流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。帕拉米韋能有效抑制各種流感病毒株的復(fù)制和傳播過(guò)程，具有耐受性好、毒性小、不易出現(xiàn)耐藥性等優(yōu)點(diǎn)。帕拉米韋的合成是以(±)2_氮雜雙環(huán)[2.2. I]庚-5-烯-3-酮(III)為起始原料，經(jīng)過(guò)開(kāi)環(huán)拆分、氨基保護(hù)、加成環(huán)合等多步合成得到中間體(3&1 ，41 ，65，6&5)-4-[[1，1-二甲基乙氧基羰基]氨基]-3-( I'-乙基丙基)-3a，5，6，6a-4H-環(huán)戊烷并[d]異噁唑_6_羧酸甲酯(IV)后，再經(jīng)過(guò)氫化開(kāi)環(huán)、乙酰化、脫去BOC保護(hù)、加堿水解、甲咪化反應(yīng)、重結(jié)晶等步驟得到。
權(quán)利要求
1.一種帕拉米韋中間體及類(lèi)似物的制備方法，包括如下步驟 1)開(kāi)環(huán)拆分以(±)2_氮雜雙環(huán)[2.2. I]庚-5-烯-3-酮為起始原料，加氯化氫甲醇溶液進(jìn)行開(kāi)環(huán)，然后用L-酒石酸拆分，三乙胺中和，沉淀析晶得到(1S，4R)構(gòu)型的拆分產(chǎn)物L(fēng)-酒石酸鹽，所述氯化氫甲醇溶液中氯化氫的重量百分比濃度為20% 30% ； 2)氨基保護(hù)將拆分所得L-酒石酸鹽，通過(guò)引入二碳酸二叔丁酯、芐氧酰氯或芐氯，在堿性試劑下與L-酒石酸鹽中的氨基反應(yīng)得到叔丁氧羰基、芐氧羰基或芐基保護(hù)的氨基保護(hù)產(chǎn)物，反應(yīng)中所用的堿性試劑為水溶性碳酸鹽溶液； 3)加成環(huán)合并精制將所得氨基保護(hù)產(chǎn)物，以水溶性碳酸鹽或者碳酸氫鹽為堿性試劑，加熱至80 110°C，加入通式(II)所示的N-羥基-取代基的丁亞胺酰氯進(jìn)行加成環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)完成后，降至20 30°C，向反應(yīng)溶液中加入氫氧化鈉進(jìn)行水解，再酸化，加入叔丁胺進(jìn)行精制，得到羧酸的叔丁銨鹽； 4)精制后再酯化用原甲酸三甲酯和氯化氫甲醇酯化，得到具有通式(I)所示的化合物；同時(shí)在此反應(yīng)中，在堿性試劑下對(duì)溶液中脫去保護(hù)基的結(jié)構(gòu)再次氨基保護(hù)，所述堿性試劑為水溶性碳酸鹽溶液；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的帕拉米韋中間體及類(lèi)似物的制備方法，其特征在于所述步驟2)中，水溶性碳酸鹽溶液中的碳酸鹽與拆分所得L-酒石酸鹽的摩爾比為0. 5 2. 5 :1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的帕拉米韋中間體及類(lèi)似物的制備方法，其特征在于所述步驟2)中，所述水溶性碳酸鹽溶液中的碳酸鹽與拆分所得L-酒石酸鹽的摩爾比為0. 55 I :Io
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的帕拉米韋中間體及類(lèi)似物的制備方法，其特征在于所述步驟2)和4)中，所述水溶性碳酸鹽溶液為碳酸鈉或碳酸鉀的水溶液，步驟2)中所述水溶性碳酸鹽溶液的重量百分比濃度為8% 20%，步驟4)中所述水溶性碳酸鹽溶液的重量百分比濃度為5% 20%。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的帕拉米韋中間體及類(lèi)似物的制備方法，其特征在于所述步驟3)中，所述水溶性碳酸鹽與N-羥基-取代基的亞胺酰氯的摩爾比為0. 55 I :1，所述水溶性碳酸氫鹽與N-羥基-取代基的亞胺酰氯的摩爾比為I. I 2 :1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的帕拉米韋中間體及類(lèi)似物的制備方法，其特征在于所述步驟3)中，所述水溶性碳酸鹽或碳酸氫鹽為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的帕拉米韋中間體及類(lèi)似物的制備方法，其特征在于所述水溶性碳酸鹽或碳酸氫鹽作為堿性試劑的存在形式可以是固態(tài)形式、水溶液形式或固體及其水溶液混合形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的帕拉米韋中間體及類(lèi)似物的制備方法，其特征在于所述水溶性碳酸鹽或碳酸氫鹽以水溶液形式作為堿性試劑，其重量百分比濃度為5% 20%。
9.根據(jù)權(quán)利要求I、之一所述的帕拉米韋中間體及類(lèi)似物的制備方法，其特征在于所述步驟3)中，氫氧化鈉與所得氨基保護(hù)產(chǎn)物的摩爾比為I. 5 1. 8: I。
10.根據(jù)權(quán)利要求I、之一所述的帕拉米韋中間體及類(lèi)似物的制備方法，其特征在于所述步驟3)中，加成環(huán)合的反應(yīng)溫度為80 90°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種帕拉米韋中間體及類(lèi)似物的制備方法，包括如下步驟1)開(kāi)環(huán)拆分氯化氫甲醇溶液中氯化氫的重量百分比濃度為20%～30%；2)氨基保護(hù)反應(yīng)中堿性試劑為水溶性碳酸鹽溶液；3)加成環(huán)合并精制以水溶性碳酸鹽或者碳酸氫鹽為堿性試劑，加熱，加入N-羥基-取代基的丁亞胺酰氯反應(yīng)后，加入氫氧化鈉水解，再酸化，加入叔丁胺進(jìn)行精制；4)精制后再酯化用原甲酸三甲酯和鹽酸甲醇酯化，得到帕拉米韋中間體及類(lèi)似物；同時(shí)，在堿性試劑下對(duì)溶液中脫去保護(hù)基的結(jié)構(gòu)再次氨基保護(hù)，堿性試劑為水溶性碳酸鹽溶液。本發(fā)明成本低廉，綠色環(huán)保，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，制備所得的中間體產(chǎn)品純度高，收率相對(duì)偏差小。
文檔編號(hào)C07D261/20GK102796056SQ20121030287
公開(kāi)日2012年11月28日 申請(qǐng)日期2012年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年8月23日
發(fā)明者雷玉平, 史自東, 郭小杰, 黃琨, 李博 申請(qǐng)人:湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司