一種依折麥布的合成工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及屯、血管類藥物合成領(lǐng)域，具體設(shè)及一種降低血漿膽固醇水平W及肝臟 膽固醇儲(chǔ)量的藥物依折麥布的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 依折麥布，英文名稱為Ezetimibe，化學(xué)名稱為1- (4-氣苯基）-(3R)-巧-(4-氣苯 基）-(3巧-哲基丙基]-(4巧-(4-哲基苯基）-2-丙內(nèi)酷胺，結(jié)構(gòu)式如下所示，原研廠家是默 克-先靈謀雅。帕拉米韋本身是一種環(huán)戊燒衍生物類神經(jīng)氨酸酶抑制劑。該藥物能能選擇 性抑制小腸膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，有效減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，降低血漿膽固醇水平W及肝臟 膽固醇儲(chǔ)量。它是他汀治療的理想伴侶，與他汀劑量加倍或換用更強(qiáng)效的他汀相比，可提供 更佳的LDL-C治療達(dá)標(biāo)率，且安全性和耐受性良好。對(duì)于單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物膽固醇水平 不能達(dá)標(biāo)或不能耐受較大劑量他汀治療的患者，聯(lián)合應(yīng)用他汀和依折麥布可被視為合理選 擇。其也是冠屯、病高危和極高?；颊呓的懝檀级€治療的首選方案。該藥物具有廣闊的市 場(chǎng)前景。
[0003] 依折麥布合成路線較多，但之前所見路線要么合成步驟長(zhǎng)，收率低，要么起始物料 昂貴成本高，要么副產(chǎn)物多，尾氣廢水廢物料對(duì)環(huán)境產(chǎn)生壓力，本發(fā)明設(shè)計(jì)的合成工藝路線 起始物料易得，反應(yīng)路線不長(zhǎng)，收率高，反應(yīng)條件溫和。已完成=批次工藝驗(yàn)證及審批核查， 為大規(guī)模生產(chǎn)提供有力的技術(shù)支持及可行性，為需求日益擴(kuò)大的市場(chǎng)和藥品價(jià)格的穩(wěn)定提 供有力的保障。
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種依折麥布的合成工藝，其特征在于包括如下步驟： 步驟1 :將對(duì)氟苯甲?；∷崤c有機(jī)溶劑，有機(jī)堿及酯化試劑特戊酰氯混合反應(yīng)將其 活化成反應(yīng)活性高的活性酯，然后加入S-4苯基惡唑烷酮縮合反應(yīng)生成化合物I的反應(yīng) 液，經(jīng)過有機(jī)溶劑萃取水洗濃縮成粗品，粗品經(jīng)有機(jī)溶劑重結(jié)晶得化合物I。 步驟2 :將R-二苯基脯氨醇與甲基硼酸按比例（1:0. 8-1:1. 2)溶于非質(zhì)子有機(jī)溶劑 溶，回流分餾出水，濃縮得催化劑V。催化劑V與硼烷二甲硫醚或硼烷四氫呋喃溶液混合于 有機(jī)溶劑中，于低溫下反應(yīng)得化合物II反應(yīng)液，經(jīng)淬滅，萃取水洗干燥濃縮得化合物Π 步驟3 :將化合物II與4-[[ (4-氟苯基）亞胺]甲基]-苯酚混合溶解于有機(jī)溶劑，加入 有機(jī)堿做縛酸劑，加入三甲基氯硅烷給羥基上三甲基硅保護(hù)，在低溫下加入強(qiáng)路易斯酸發(fā) 生取代反應(yīng)生成中間體III反應(yīng)液，反應(yīng)液加酸淬滅，加亞硫酸氫鈉淬滅，加鹽酸調(diào)節(jié)PH = 2 左右，有機(jī)溶劑萃取，弱堿水溶液洗至約中性，濃縮，乙酸乙酯正庚烷結(jié)晶的化合物III 步驟4 :化合物III溶解于有機(jī)溶劑在保護(hù)劑N，O-雙（三甲基硅基）乙酰胺作用下，堿 性環(huán)化劑反應(yīng)生成化合物IV，化合物IV反應(yīng)液直接加入酸去保護(hù)，得到目標(biāo)產(chǎn)物反應(yīng)液，直 接加水冷卻析晶過濾得粗品，粗品經(jīng)異丙醇結(jié)晶冷卻過濾得到目標(biāo)產(chǎn)物依折麥布。
2. 按照權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于步驟（1)所述反應(yīng)溫度為40-50°C，重 結(jié)晶溶劑為異丙醇。
3. 按照權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于步驟（2)所述催化劑V為自制二氯甲 烷溶液；反應(yīng)溫度為0-5 °C。
4. 按照權(quán)利要求1所述的合成工藝，其特征在于步驟（3)所述低溫反應(yīng)溫度 為-15-0°C，優(yōu)選-10-5°C ;結(jié)晶溶劑比乙酸乙酯：正庚烷為1:1-3優(yōu)選1:2。
5. 按照權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟（4)所述的化合物III及四丁基氟 化銨配比為1 005-0. 02,優(yōu)選1:0. 01 ;反應(yīng)溫度為10-40°C，優(yōu)選30-35°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及心血管類藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲(chǔ)量的藥物依折麥布的合成工藝。本發(fā)明以對(duì)氟苯甲?；∷釣樵希?jīng)過五步合成步驟制備帕依折麥布。相比現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道的方法，本發(fā)明設(shè)計(jì)了更簡(jiǎn)短、有效、實(shí)用的工藝路線，操作簡(jiǎn)單，工藝穩(wěn)定，更適合大規(guī)?；a(chǎn)。
【IPC分類】C07D205-08
【公開號(hào)】CN104829511
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510253437
【發(fā)明人】鄧成斌, 馮玉歡, 林寨偉
【申請(qǐng)人】廣州南新制藥有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年5月18日