專利名稱：酰胺衍生物的制作方法
酰胺衍生物
本申請是中國申請?zhí)枮?00480039036. 5、發(fā)明名稱為“酰胺衍生物”且申請日為 2004年10月22日的專利申請(PCT申請?zhí)枮镻CT/GB2004/004474)的分案申請。
本發(fā)明涉及可用作細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的抑制劑的酰胺衍生物，或其可藥用鹽。 本發(fā)明還涉及用于制造所述酰胺衍生物的方法、包括所述酰胺衍生物的藥物組合物和它們在例如利用對細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的抑制作用的治療方法中的應(yīng)用。
公開于本發(fā)明的酰胺衍生物是產(chǎn)生細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(以下為TNF)，例如 TNFa，和各種白細(xì)胞介素(以下為IL)家族，例如IL-l，IL-6和IL-8的抑制劑。因此本發(fā)明酰胺衍生物可用于治療其中過度產(chǎn)生細(xì)胞因子，例如過度產(chǎn)生TNF a或IL-1的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀。已知的是，細(xì)胞因子通過各種細(xì)胞如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞而產(chǎn)生，而且它們產(chǎn)生據(jù)信對疾病或醫(yī)學(xué)癥狀如炎癥和免疫調(diào)節(jié)重要的各種生理作用。例如，TNFa和IL-1已與細(xì)胞信號級聯(lián)有關(guān)，信號級聯(lián)據(jù)信對疾病狀態(tài)如炎癥和變態(tài)反應(yīng)性疾病和細(xì)胞因子-誘導(dǎo)毒性的病理學(xué)有貢獻(xiàn)。還已知的是，在某些細(xì)胞系統(tǒng)中，TNF a的產(chǎn)生先于和調(diào)解其它細(xì)胞因子如IL-1的產(chǎn)生。
異常水平的細(xì)胞因子還涉及例如生理活性類花生酸類物質(zhì)如前列腺素和白三烯的產(chǎn)生、蛋白水解酶如膠原酶的釋放的刺激、例如通過T-輔助細(xì)胞的刺激而對免疫系統(tǒng)的活化、導(dǎo)致鈣吸收的破骨細(xì)胞活性的活化、來自例如軟骨的蛋白多糖的釋放的刺激、對細(xì)胞增生和血管生成的刺激。
細(xì)胞因子據(jù)信還涉及疾病狀態(tài)如炎癥和變態(tài)反應(yīng)性疾病，例如關(guān)節(jié)炎癥(尤其類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))，胃腸道炎癥(尤其炎性腸疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩氏疾病和胃炎)，皮膚疾病(尤其牛皮癬，濕疹和皮炎)和呼吸疾病(尤其哮喘，支氣管炎，過敏性鼻炎，慢性阻塞性肺疾病和成人呼吸窘迫綜合征)的產(chǎn)生和發(fā)展，和各種心血管和腦血管疾病如充血心力衰竭，急性心力衰竭，心肌梗塞，動脈粥樣硬化斑的形成，高血壓,血小板聚集,心絞痛(angina)，中風(fēng)，再灌注損傷，血管損傷包括再狹窄和外周血管疾病，和，例如， 各種骨代謝病癥如骨質(zhì)疏松癥(包括老年和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥)，佩吉特氏疾病，骨轉(zhuǎn)移， 高鈣血癥，甲狀旁腺功能亢進(jìn)，骨硬化病，骨硬化病和牙周炎，和可伴隨類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的骨代謝的異常變化的產(chǎn)生和發(fā)展。過度的細(xì)胞因子產(chǎn)生還涉及介導(dǎo)細(xì)菌，真菌和/ 或病毒感染的某些并發(fā)癥如內(nèi)毒素休克，感染性休克和毒性休克綜合征和涉及介導(dǎo)CNS手術(shù)或損傷的某些并發(fā)癥如神經(jīng)創(chuàng)傷和局部缺血中風(fēng)。過度的細(xì)胞因子產(chǎn)生還涉及介導(dǎo)或加劇疾病的發(fā)展，包括軟骨或肌肉吸收，肺纖維化，肝硬化，腎纖維化，存在于某些慢性疾病如惡性疾病和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)中的惡病質(zhì)，慢性阻塞性肺疾病，腫瘤侵入和腫瘤轉(zhuǎn)移和多發(fā)性硬化。過度的細(xì)胞因子產(chǎn)生還與疼痛有關(guān)。
TNFa在引起類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的細(xì)胞信號級聯(lián)中起中心作用的證據(jù)由TNF a 抗體的臨床研究中的效力提供(The Lancet, 1994, 344, 125和British Joural of Rheumatology, 1995, 34, 334)。
因此細(xì)胞因子如TNFa和IL-1據(jù)信是相當(dāng)多的疾病和醫(yī)學(xué)病癥的重要介質(zhì)。因此，對這些細(xì)胞因子的產(chǎn)生和/或作用的抑制預(yù)期可有益地用于預(yù)防，控制或治療這些疾病和醫(yī)學(xué)病癥。
無意于暗示在本發(fā)明中公開的酰胺衍生物僅通過單個生物過程的作用而具有藥理活性，據(jù)信該酰胺衍生物通過對酶P38激酶的抑制而抑制細(xì)胞因子的作用。p38激酶，也稱作細(xì)胞因子抑制結(jié)合蛋白質(zhì)(WTScsbp)和再活化激酶(以下為rk)，是酶的促分裂原活化蛋白(以下為MAP)激酶家族中的一種，已知通過如由電離輻射、細(xì)胞毒性劑和毒素，例如內(nèi)毒素如細(xì)菌脂多糖產(chǎn)生的生理應(yīng)激，和通過各種試劑如細(xì)胞因子，例如TNF α和IL-1 而被活化。已知Ρ38激酶磷酸化某些細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)涉及導(dǎo)致細(xì)胞因子如TNFa 和IL-1的生物合成和分泌的酶級聯(lián)步驟。已知ρ38激酶抑制劑已由G. J. Hanson在Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997，7，729-733 中概述。P38 激酶已知以被確認(rèn)為 ρ38α和ρ38β的同工型存在。
公開于本發(fā)明的酰胺衍生物是細(xì)胞因子如TNF，尤其是TNF α，和各種白介素，尤其是IL-1的產(chǎn)生的抑制劑。
從國際專利申請WO 00/55153中已知，某些苯甲酰胺衍生物是細(xì)胞因子如TNF， 和各種白介素的產(chǎn)生的抑制劑。一種公開的化合物是3-[5-(2_氯吡啶-4-基羰基氨基)-2-甲基苯基]-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(對比化合物Α)。另一公開的化合物是3- [5- (3，5- 二氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-6- (4-甲基哌嗪_1_基)_3， 4- 二氫喹唑啉-4-酮(對比化合物B)。
在該文件中沒有公開在中心6-甲基苯基核的3-位上帶有(3-6C)環(huán)烷基氨基羰基取代基的酰胺衍生物。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，這些化合物具有有效的細(xì)胞因子抑制活性和具有理想的藥理活性分布。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了式I的化合物
權(quán)利要求
1.式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是鹵素、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷?；?1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基磺?；?、羥基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、氰基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二 [(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基氧基和雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基， 和其中R1取代基中的任何雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)可任選帶有I或2個取代基，所述取代基選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N、N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、氨基、(1-6C)烷基氨基、二 [(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基， 和其中包含連接到2個碳原子上的CH2基團(tuán)或連接到I個碳或氮原子上的CH3基團(tuán)的任何如上定義的R1取代基可任選在每個所述CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個或多個取代基，所述取代基選自鹵素、羥基、三氟甲基、氧代(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二 [(1-6C)烷基]氨基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、鹵代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基， 和其中R1取代基中的任何雜環(huán)基基團(tuán)可任選帶有I或2個氧代或硫代取代基； 或其可藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R1是鹵素、羥基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷?；?、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基磺?；被?(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二 [(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基和雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基， 和其中R1取代基中的任何雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)可任選帶有I或2個取代基，所述取代基選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-:-[(l-6C)烷基]氨基甲酰基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基的， 和其中包含連接到2個碳原子上的CH2基團(tuán)或連接到I個碳或氮原子上的CH3基團(tuán)的任何如上定義的R1個取代基可任選在每個所述CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個或多個取代基，所述取代基選自鹵素、羥基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-6C)烷氧基、二 [(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基；或其可藥用鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m是I或2;或其可藥用鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是(1-6C)烷基；或其可藥用鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求5的化合物，其中R2是甲基；或其可藥用鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是氫；或其可藥用鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是環(huán)丙基或環(huán)丁基、和R4可任選被一個或多個取代基所取代，所述取代基選自齒素、羥基、氨基、(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二 [(1-6C)烷基]氨基的；或其可藥用鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其中R4是環(huán)丙基和可任選被一個或多個選自氟、氯、羥基、甲基、乙基和甲氧基的取代基所取代；或其可藥用鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是環(huán)丙基或環(huán)丁基；或其可藥用鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m是I; R1是齒素、輕基、氰基、二氟甲基、二氟甲氧基、(1_6C)燒基、(1-6C)燒氧基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(2-6C)烷?；?、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基磺?；?、羥基-(2-6C)烷氧基、氨基-(2-6C)烷氧基、氰基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基、二[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基-(2-6C)烷氧基、二 [(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、氨基甲酰基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜芳基-(1-6C)烷氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基氧基和雜環(huán)基-(1-6C)烷氧基， 和其中R1取代基中的任何雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)可任選帶有I或2個取代基，所述取代基選自羥基、鹵素、(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基-(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧基羰基、(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-:-[(l-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷?；?、氨基、(1-6C)烷基氨基、二 [(1-6C)烷基]氨基、鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基， 和其中包含連接到2個碳原子上的CH2基團(tuán)或連接到I個碳或氮原子上的CH3基團(tuán)的任何如上定義的R1個取代基可任選在每個所述CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個或多個取代基，所述取代基選自鹵素、羥基、三氟甲基、氧代(1-6C)烷基、(2-6C)鏈烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二 [(1-6C)烷基]氨基、羥基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、鹵代-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基， 和其中R1取代基中的任何雜環(huán)基基團(tuán)可任選帶有I或2個氧代或硫代取代基； R2是三氟甲基或甲基； R3是氫； R4是環(huán)丙基或環(huán)丁基和可任選被一個或多個選自氟、氯、羥基、甲基、乙基和甲氧基的取代基取代； 或其可藥用鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中m是I; R1是氟、氯、溴、碘、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙?；⒓琢蚧?、乙硫基、甲基磺?；⒁一鶛M酸基、2_氛基乙氧基、2_氛基-1-甲基乙氧基、3_氛基丙氧基、2_氛基_2_甲基丙氧基、2-甲基氨基乙氧基、2-甲基氨基-1-甲基乙氧基、3-乙基氨基丙氧基、2-二甲基氨基乙氧基、2- _■乙基氣基乙氧基、2- _■甲基氣基丙氧基、2- _■甲基氣基-2-甲基乙氧基、3- _.甲基氨基丙氧基、二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、氨基甲?；谆?-氨基甲?；一?、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲?；?、雜芳基甲基、雜芳基乙基、雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、雜環(huán)基甲氧基和2-雜環(huán)基乙氧基， 和其中R1取代基中的任何雜芳基或雜環(huán)基基團(tuán)可任選帶有I或2個取代基，所述取代基選自羥基、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)丙基甲氧基、乙?；?、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、叔丁氧基擬基甲基、1_甲氧基擬基乙基、1_乙氧基擬基乙基、2-甲氧基擬基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、3-乙氧基羰基丙基、N-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N-丙基氨基甲?；，N- 二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲?；?、N，N- 二乙基氨基甲?；⒎谆?、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基、3-羥基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基、3-氰基丙基， 和其中包含連接到2個碳原子上的CH2基團(tuán)或連接到I個碳或氮原子上的CH3基團(tuán)的任何如上定義的R1個取代基可任選在每個所述CH2或CH3基團(tuán)上帶有一個或多個取代基，所述取代基選自氟、氯、溴、碘、羥基、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氣基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2_甲氧基乙基、2_乙氧基乙基、3~甲氧基丙基、甲氧基擬基、乙氧基擬基、丙氧基擬基、叔丁氧基擬基、雜芳基甲基、雜芳基乙基、雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基R2是甲基； R3是氫； R4是環(huán)丙基或環(huán)丁基和可任選被甲基取代； 或其可藥用鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自 N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丁基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基_3-[6-{[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- [6-(I ；4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- (4-氧代-6-哌嗪-1-基喹唑啉-3 (4H)-基)苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [6- (4-異丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-[(3R)-3-甲基哌嗪_1_基]_4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [6- [4- (2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉_3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(4-丙基哌嗪-1-基)喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(4-丙基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-三氟甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)_基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-(4-[叔丁基乙?；鵠哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-[(3S)-3，4- 二甲基哌嗪-1-基)]_4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [6- [ (3R) -3，4- 二甲基哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉_3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)戊基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-[(3-羥基-2，2- 二甲基丙基)氨基]-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[2-甲基-6-(4-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)_基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- [6- [4-(環(huán)丙基甲基)-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-(4-乙基-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-[4-(2-甲氧基乙基)_1，4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； 3-[6-[4-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基]-4_氧代喹唑 啉-3 (4H)-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺； [4- (3- {5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基} -4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基]乙酸； N-環(huán)丙基-3- [6- [4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3- [6- [4- (2-乙氧基乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-[(3R, 5S)-3, 5- 二甲基哌嗪-1-基]-2-甲基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- (7-氟-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)_4_甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- [6- (2，3- 二羥基-2-甲基丙氧基)-4-氧代喹唑啉_3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- (6-異丁氧基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)_4_甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-(2-羥基-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- (6-嗎啉-4-基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- (4-氧代-6-硫代嗎啉-4-基喹唑啉-3 (4H)-基)苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- [6- (4-羥基哌啶-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- [6- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [6- (4-甲基-4-氧化哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉_3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [6- [4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-[(3R, 5S)-3, 5- 二甲基哌嗪_1_基]_4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-(4-甲基哌啶-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- (4-氧代-6-哌啶-1-基喹唑啉-3 (4H)-基)苯甲酰胺； 4-甲基-N-(1-甲基環(huán)丙基)-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； 3-[6-[4-(氰基甲基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(4-丙-2-炔-1-基哌嗪-1-基)喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- (4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)苯甲酰胺； 3- [6- (4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺； 3- [6- (4-環(huán)丁基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- (6-碘-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)_4_甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3-(6-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺； 3-[6-(4-異丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)_基]-4-甲基-N-(1-甲基環(huán)丙基)苯甲酰胺； N-環(huán)丁基-3- [6- (4-異丙基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]_4_甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-[(1-乙基哌啶-4-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-[(1-異丙基哌啶-4-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[4-(l，3-噻唑-4-基甲基)哌嗪-1-基]喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-{4-[(5-甲基異噁唑-3-基)甲基]哌嗪_1_基}_4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； 3- [ (3- {5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基} -4-氧代-3，4- 二氫喹唑啉-6-基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(吡咯烷-3-基氧基)喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(吡啶-2-基甲氧基)喹唑啉-3(4H)_基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- [6- [4- (2-氟乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- [6- [4- (2，2- 二氟乙基)哌嗪-1-基]-4-氧代喹唑啉_3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-{4-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]哌嗪-1-基}喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [6- [ (1-甲基吡咯烷-3-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-[(1-乙基吡咯烷-3-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基_3-[6-{[1-(環(huán)丙基甲基)吡咯烷-3-基]氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{[l-(2-氟乙基)哌啶-4-基]氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{[l-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- [6- [2- ( 二甲基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]_4_甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3- [6- [ (1-環(huán)丙基哌啶-4-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-[(3R)-4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基]_4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- [7-氟-6- (4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]_4_甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-[(3R)-4-異丙基-3-甲基哌嗪-1-基]_4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-[(3R)-4-(環(huán)丙基甲基)-3-甲基哌嗪-1-基]_4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； 3- [6- (2-氮雜環(huán)丁烷-1-基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺； 5-(3-{5_[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2_甲基苯基}-4_氧代-3，4- 二氫喹唑啉-6-基)-2，5- 二氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯； N-環(huán)丙基-3- [6- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]_4_甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- [6- [ (1-異丙基吡咯烷-3-基)氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-(5-甲基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚_2_基)_4_氧代喹唑啉-3(4H)_基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- (6-羥基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)_4_甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [4-氧代-6- (1，2，3，6-四氫吡啶_4_基)喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-[2-(4-異丙基哌嗪-1-基)乙氧基]-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-[2-(4，4- 二氟哌啶-1-基)乙氧基]-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{2-[(3R)-3-氟吡咯烷_1_基]乙氧基}_4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [4-氧代-6- [ (3S)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉_3 (4H)-基] 苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-[2-(1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)乙氧基]_4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-{2-[甲基(吡啶-2-基甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[4-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)哌嗪_1_基]喹唑啉-3(4H)_基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{2-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]乙氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- (4-氧代吡啶并[3，4-]嘧啶-3 (4H)-基)苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-{[(3S)-l-甲基吡咯烷-3-基]氧基}-4_氧代喹唑 啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{[(3S)-l-乙基吡咯烷-3-基]氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{[(3S)-l-(環(huán)丙基甲基)吡咯烷-3-基]氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{[(3S)-l-異丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- (4-氧代吡啶并[2，3-d]嘧啶-3 (4H)-基)苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [4-氧代-6- [ (3R)-吡咯烷-3-基氧基]喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-[2-( 二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[3-(1H-吡咯-1-基)丙氧基]喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； 3-[6-(2-氨基乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-{[(3R)-l-甲基吡咯烷-3-基]氧基}_4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{[(3R)-l-乙基吡咯烷-3-基]氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{[(3R)-l-(環(huán)丙基甲基)吡咯烷-3-基]氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{[(3R)-l-異丙基吡咯烷-3-基]氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-[2-( 二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； 3-[6-[2-(乙?；被?乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-(7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [6- [ (1-甲基哌啶-3-基)甲氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- [6- [2- (1H-咪唑-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙氧基]喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [6- [ (1-甲基哌啶-2-基)甲氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-[(l-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{[2-( 二甲基氨基)乙基]硫基}-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [4-氧代-6- (2-硫代嗎啉-4-基乙氧基)喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- [6- [2- (4-羥基哌啶-1-基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； 3-[6-{2-[(環(huán)丁基甲基)(甲基)氨基]乙氧基}-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [6- (2- {甲基[2-(甲基磺?；?乙基]氨基}乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-(2-{甲基[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙氧基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； (2E)-3-(3-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-2-甲基苯基}-4_氧代-3，4- 二氫喹唑啉-6-基)丙烯酸甲酯； N-環(huán)丙基-3-[6-[3-( 二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- [6- [3- ( 二甲基氨基)丙基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]_4_甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-(l-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)_4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-(1-甲基哌啶-4-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-3- [7- [3- ( 二甲基氨基)丙氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]_4_甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [7- (2-嗎啉-4-基乙氧基)-4-氧代喹唑啉_3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{[1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-({l-[(2S)-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-({l-[(2R)-2-羥基丙基]哌啶-4-基}氧基)_4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [4-氧代-6- [ (2S)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉_3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-{[(25)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}_4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{[l-(2-羥基乙基)哌啶-4-基]氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{2-[(2S)-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{2-[(2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]乙氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{2-[異丙基(甲基)氨基]乙氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{2-[異丙基(2-甲氧基乙基)氨基]乙氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； 3-[6-[2-(叔丁基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-[3-( 二甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[8-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； 3-[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基-N-(1-甲基環(huán)丙基)苯甲酰胺； 4-甲基-N-(l-甲基環(huán)丙基)-3-[4_氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-(8-甲氧基-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基)-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3- [4-氧代-6- [ (2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]喹唑啉_3 (4H)-基]苯甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[6-{[(21 )-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{[(2S)-l-乙醇?；量┩?2-基]甲氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[4-氧代-6-(3-硫代嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-3 (4H)-基]苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{3-[(3R)-3-羥基吡咯烷_1_基]丙氧基}_4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3- [6- [3- (4-羥基哌啶-1-基)丙氧基]-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{3-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]丙氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺； N-環(huán)丙基-3-[6-{3-[(3-呋喃基甲基)(甲基)氨基]丙氧基}-4_氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-4-甲基苯甲酰胺；和 3-[6-{3-[(環(huán)丁基甲基)(甲基)氨基]丙氧基}-4-氧代喹唑啉-3 (4H)-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺； 或其可藥用鹽。
14.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物或其可藥用鹽的方法，包括 (a)將式II的N-苯基-2-氨基苯甲酰胺
15.用于治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物組合物，包括如權(quán)利要求1至13任一項所述的式I的化合物，或其可藥用鹽，和可藥用的稀釋劑或載體。
16.權(quán)利要求1至13中任一項所述的式I的化合物，或其可藥用鹽在制備用于治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求1至13中任何一項所述的式I的化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、炎性腸疾病、多發(fā)性硬化、AIDS、感染性休克、充血性心力衰竭、缺血性心臟疾病或牛皮癬。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式(I)的化合物，其中m是0-2和各R1是基團(tuán)如羥基，鹵素，三氟甲基雜環(huán)基和雜環(huán)基氧基；R2是鹵素，三氟甲基或(1-6C)烷基；R3是氫，鹵素或(1-6C)烷基；和R4是(3-6C)環(huán)烷基；或其可藥用鹽；制備它們的方法，包含它們的藥物組合物和它們在治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥中的用途。
文檔編號C07D413/12GK103012376SQ20121039387
公開日2013年4月3日 申請日期2004年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月24日
發(fā)明者迪爾格.S.布朗, 伊恩.A.納什 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司