專利名稱：一種以5-甲基尿苷為起始原料制備司他夫定的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以5-甲基尿苷為起始原料生產(chǎn)司他夫定的方法，屬于精細(xì)化工技術(shù)。
背景技術(shù)：
司他夫定，化學(xué)名稱為2' 3'-雙脫氫-3'-脫氧胸苷(即化合物V)，是一種胸苷類似物，對(duì)體外人類細(xì)胞中HIV的復(fù)制有抑制作用。司他夫定可用于不能耐受齊多夫定 或?qū)R多夫定反應(yīng)不佳的患者，并可用于治療3個(gè)月至12歲的兒童HIV感染患者，以上用途使得司他夫定在短時(shí)期內(nèi)具有著不可替代性。目前司他夫定的生產(chǎn)工藝存在著一些技術(shù)缺陷,如使用胸苷做為原料,成本過高,大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)收率低等。因此,開發(fā)一種高收率，低成本，易制備并且適合于工業(yè)化的生產(chǎn)工藝很有必要。目前報(bào)到的司他夫定合成方法多以β-胸苷為原料，同時(shí)也有少量文獻(xiàn)以及專利開始研究以5-甲基尿苷為原料(J. Org. Chem, 1989，54，2217)以及以5-甲基尿苷制備胸苷的中間產(chǎn)物為起始原料(CN102584922)合成司他夫定，從而降低生產(chǎn)成本。其具體路線如下路線一以5-甲基尿苷為原料(J. Org. Chem, 1989，54，2217)。
權(quán)利要求
1.一種以5-甲基尿苷為起始原料制備司他夫定的方法，包括羥基保護(hù)、酯化反應(yīng)、脫酯基、脫保護(hù)基和后處理各單元過程，其特征在于 所述羥基保護(hù)是將5-甲基尿苷和三苯基氯甲烷加入溶劑中，在縛酸劑的存在下于.20-50°C反應(yīng)2小時(shí)得到中間體I，所述三苯基氯甲烷與5-甲基尿苷的摩爾比為1-1. 7 :1，所述縛酸劑選自三乙胺和/或吡啶，所述縛酸劑與5-甲基尿苷的摩爾比為1. 5-5 1 ； 所述酯化反應(yīng)是將中間體I溶于溶劑中，攪拌下滴加甲基磺酰氯，在縛酸劑的存在下于-5-20°C反應(yīng)2-3小時(shí)得到中間體II，所述甲基磺酰氯與中間體I的摩爾比為1. 9-2. 5 .1，所述縛酸劑選自三乙胺和/或吡啶，所述縛酸劑與中間體I的摩爾比為2-5 1 ； 所述脫酯基是將中間體II溶于溶劑中，攪拌下加入鋅粉和碘化鈉，于120-145°C反應(yīng).10-20小時(shí)得到中間體III，鋅粉與中間體II的摩爾比為10-15 :1，碘化鈉與中間體II的摩爾比為5-10 1 ； 所述脫保護(hù)基是將中間體III溶于冰醋酸溶液中，于40-60°C反應(yīng)2-6小時(shí)得到目標(biāo)產(chǎn)物司他夫定，所述冰醋酸與中間體III的摩爾比為5-15 :1。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于羥基保護(hù)過程中所述三苯基氯甲烷與5-甲基尿苷的摩爾比為1. 2-1. 5 :1，反應(yīng)溫度為10-30°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于羥基保護(hù)過程中所述溶劑選自DMF和/或DME。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于酯化反應(yīng)過程中所述甲基磺酰氯與中間體I的摩爾比為2. 2-2. 5 :1，反應(yīng)溫度為-5-5°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于酯化反應(yīng)過程中所述溶劑選自二氯甲烷和/或1，2-二氯乙烷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于脫酯基過程中碘化鈉與鋅粉的摩爾比為1-3 :1，反應(yīng)溫度為140-145°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于脫酯基過程中所述溶劑選自DMF、DME、NMP中的一種或幾種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于脫保護(hù)基過程中所述冰醋酸溶液的質(zhì)量濃度為60-90%，冰醋酸與中間體III的摩爾比為9-15 :1。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以5-甲基尿苷為起始原料合成司他夫定的合成方法，包括以下步驟1)使用三苯基氯甲烷保護(hù)5-甲基尿苷5’位羥基；2)使用甲磺酰氯與2’及3’位羥基反應(yīng)，生成磺酸脂；3)在碘化鈉以及鋅粉存在下同時(shí)脫去2’及3’位兩個(gè)磺酸脂成烯；4)脫去5’位保護(hù)基成生目標(biāo)產(chǎn)物司他夫定。本發(fā)明方法反應(yīng)步驟短，收率高，原料成本低廉，操作方便，特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H1/00GK102875624SQ201210393258
公開日2013年1月16日 申請(qǐng)日期2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月12日
發(fā)明者朱滿洲, 汪恕欣, 孟祥明, 寧中偉, 徐三能, 強(qiáng)澤明 申請(qǐng)人:安徽金太陽(yáng)生化藥業(yè)有限公司, 安徽大學(xué)