專利名稱：一種2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及2-(咪唑并[l，2_a]吡啶_3_基)乙腈的制備方法，2-(咪唑并[l，2_a]吡啶-3-基)乙腈可作為制備糖原合成酶激酶3 (GlycogenSynthase Kinase-3, GSK3)抑制劑(CAS =603288-22-8)和抗骨質(zhì)疏松藥物米諾膦酸的重要中間體。
背景技術(shù)：
糖原合成酶激酶3抑制劑(CAS :603288-22-8)是一種潛在的II型糖尿病的治療藥物，糖原合成酶激酶3 (Glycogen Synthase Kinase-3, GSK3)是一個絲(蘇)氨酸蛋白激酶，由2個相對獨立的基因來編碼，但是催化區(qū)域的序列有98%是一致的。GSK3可使糖原合成酶(Glycogen Synthase, GS)磷酸化而使糖原合成受阻，而GSK3抑制劑則可起到促進(jìn)糖原合成、降低血漿葡萄糖濃度的作用。GSK3現(xiàn)在也被認(rèn)為是多種信號傳導(dǎo)途徑的關(guān)鍵部分，它的分解和抑制與許多難以應(yīng)付的疾病有著密切的聯(lián)系。其化學(xué)結(jié)構(gòu)為
權(quán)利要求
1.一種2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基)乙腈的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟 (1)將2，2-二甲氧基乙醛與氰甲基磷酸二酯縮合反應(yīng)制得4，4- 二甲氧基-2- 丁烯腈；其中，反應(yīng)溶劑為環(huán)己烷；催化劑為甲醇鈉甲醇溶液；反應(yīng)溫度為0-25°C，反應(yīng)時間為2-4小時； (2)4，4- 二甲氧基-2- 丁烯腈與2-氨基吡啶或其鹽酸鹽閉環(huán)反應(yīng)制得2-(咪唑并[I, 2-a]批P定-3-基)乙臆； 其中，步驟“(I)”中，氰甲基磷酸二酯為氰甲基磷酸二甲酯或氰甲基磷酸二乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于2，2-二甲氧基乙醛與氰甲基磷酸二酯縮合反應(yīng)時采用的催化劑甲醇鈉甲醇的濃度彡50%；2, 2-二甲氧基乙醛與甲醇鈉的摩爾比為1:1-2 ;2，2-二甲氧基乙醛與氰甲基磷酸二酯的摩爾比為1:1-2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于2，2-二甲氧基乙醛與氰甲基磷酸二酯縮合反應(yīng)時采用的催化劑甲醇鈉甲醇溶液的濃度為28%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于2，2-二甲氧基乙醛與氰甲基磷酸二酯縮合反應(yīng)時反應(yīng)溫度為10-25°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于2，2-二甲氧基乙醛與氰甲基磷酸二酯縮合反應(yīng)時反應(yīng)時間為3小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于4，4-二甲氧基-2- 丁烯腈與2-氨基吡啶或其鹽酸鹽的摩爾比為1:0. 4-0. 6。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于4，4-二甲氧基-2- 丁烯腈與2-氨基吡啶或其鹽酸鹽閉環(huán)反應(yīng)采用的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、1，4- 二氧六環(huán)、乙腈或水中的一種或幾種，優(yōu)選乙腈、水和乙醇；反應(yīng)催化劑為硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸或三氟乙酸中的一種或幾種，優(yōu)選乙酸、對甲苯磺酸；4，4-二甲氧基-2-丁烯腈與催化劑的摩爾比為 1:0. 02-0. 03。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于4，4-二甲氧基-2- 丁烯腈與2-氨基吡啶或其鹽酸鹽閉環(huán)反應(yīng)采用的反應(yīng)溶劑為乙腈、水或乙醇中的一種或幾種；反應(yīng)催化劑為乙酸、對甲苯磺酸中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于4，4-二甲氧基-2- 丁烯腈與2-氨基吡啶或其鹽酸鹽閉環(huán)反應(yīng)溫度為60-80°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于4，4-二甲氧基-2- 丁烯腈與2-氨基吡啶或其鹽酸鹽閉環(huán)反應(yīng)時間為4-6小時。
全文摘要
一種2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈的制備方法，該方法包括以下步驟(1)將2,2-二甲氧基乙醛與氰甲基磷酸二酯縮合反應(yīng)制得4,4-二甲氧基-2-丁烯腈；其中，反應(yīng)溶劑為環(huán)己烷；催化劑為甲醇鈉甲醇溶液；反應(yīng)溫度為0-25℃，反應(yīng)時間為2-4小時；(2)4,4-二甲氧基-2-丁烯腈與2-氨基吡啶或其鹽酸鹽閉環(huán)反應(yīng)制得2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)乙腈；其中，步驟“(1)”中，氰甲基磷酸二酯為氰甲基磷酸二甲酯或氰甲基磷酸二乙酯。本發(fā)明原料易得，使用安全，反應(yīng)條件溫和、可控性強、成本低、產(chǎn)品質(zhì)量好、收率高，適宜形成規(guī)?；a(chǎn)。
文檔編號C07D471/04GK102887896SQ201210417980
公開日2013年1月23日 申請日期2012年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月26日
發(fā)明者戈文蘭, 苗燕飛, 高盼, 陳國廣 申請人:南京工業(yè)大學(xué)