一種高效制備阿立哌唑中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種高效制備阿立哌唑中間體的方法,具體涉及一種阿立哌唑中間體BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫喹諾酮)的高效制備方法.所述高效制備阿立哌唑中間體的方法包括使用雜多酸或雜多酸鹽與相轉(zhuǎn)移催化劑組成復(fù)合催化劑和使用酮(醇)-水共沸體系。在醚化反應(yīng)中使用低沸點低級酮和雜多酸或雜多酸鹽與相轉(zhuǎn)移催化劑,降低反應(yīng)溫度以及用至少6倍摩爾當(dāng)量的1,4-二溴丁烷與7-羥基-3,4-二氫喹諾酮反應(yīng),降低二取代物的生成,用非極性溶劑將阿立哌唑中間體BBQ(7-(4-溴丁氧基)-3,4-二氫喹諾酮)析出,同時回收1,4-二溴丁烷循環(huán)利用.使用高效制備阿立哌唑中間體的方法不僅收率高、純度高、步驟簡單、成本低,而且操作安全可靠,對環(huán)境友好,使用能耗少,適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】—種高效制備阿立哌唑中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明涉及一種高效制備阿立哌唑中間體的方法，具體涉及一種阿立哌唑中間體BBQ (7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮)的高效制備方法.所述高效制備阿立哌唑中間體的方法包括使用雜多酸或雜多酸鹽與相轉(zhuǎn)移催化劑組成復(fù)合催化劑和使用酮(醇)_水共沸體系.【背景技術(shù)】:
[0002]精神分裂癥是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)的過度神經(jīng)傳遞活性導(dǎo)致的最普通類型的神經(jīng)病.已經(jīng)開發(fā)出一些具有阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能受體的神經(jīng)傳遞的活性藥物.例如，在所開發(fā)的藥物中存在吩噻嗪類型的化合物如氯丙嗪(chlorpromazine) ; 丁?；筋愋偷幕衔锶绶哙Υ?haloperidol);和苯基酰胺類型的化合物如硫苯酰胺(sulpiride).這些藥物用于在精神分裂癥的急性期間改善所謂的陽性癥狀(positive symptoms)例如幻覺、妄想、興奮等等.然而，用于治療精神分裂癥的很多藥物并不能有效改善所謂的陰性癥狀，這些陰性癥狀在精神分裂癥的慢性期間被觀察到，例如冷漠(apathy)、情緒抑郁、精神遲鈍等等.目前使用的藥物已產(chǎn)生不希望的副作用，例如靜坐不能、肌張力阻礙(dystonia)、帕金森綜合癥運(yùn)動障礙(Parkinsonism dyskinesia)和遲發(fā)性運(yùn)動障礙(late dyskinesia),都是由阻斷紋狀體中多巴胺能受體的神經(jīng)傳遞導(dǎo)致的.阿立哌唑(式I)是精神藥物，其化學(xué)名為7-{4-[4-(2，3_ 二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2 (IH) —喹諾酮，是新一代抗精神分裂癥藥物，由日本大壕制藥株式會社開發(fā)，2002年11月美國FDA批準(zhǔn)上市并用于臨床，國產(chǎn)阿立哌唑也于2004年批準(zhǔn)在我國上市。2007年美國FDA批準(zhǔn)了其作為重度抑郁癥的輔助治療藥物.它顯示出對多巴胺D2和D3、5-羥色胺5-HT1A和5-HT2A受體的高親和性，對多巴胺D4、5-羥色胺5_HT2。和5_HT7、腎上腺素和組胺H1受體的中等親和性，以及對5-羥色胺再攝取位置的中等親和性.而且，阿立哌唑?qū)δ憠A能毒蕈堿型受體沒有明顯的親和性.阿立哌唑的作用機(jī)理，和其它在精神分裂癥中具有功效的 藥物一樣，依然是未知的.但是，已經(jīng)提出，阿立哌唑的功能是通過在D2和5-HT1A受體的部分激動劑活性和在5-HT2A受體的拮抗劑活性的組合介導(dǎo)的.尤其是當(dāng)藥物能夠減少不希望的副作用時，仍然是高度希望得到能夠有效改善精神分裂癥所述陰性癥狀和有效改善精神分裂癥所述陽性癥狀的藥物.US5006528公開了一種使用水作溶劑制備阿立哌唑中間體7- (4-溴丁氧基)-3，4- 二氫喹諾酮(BBQ)的方法；USZOOTZSSSTeAi公開了用水做溶劑，使用分段升溫法制備7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮(BBQ)的方法公開了使用丙酮作溶劑制備7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮(BBQ)的方法；使用溶劑二甲基甲酰胺的阿立哌唑中間體 7-(4-溴丁氧基)_3，4- 二氫喹諾酮(BBQ)的合成公開于 J.Med.Chem.1998，41，658-667中.DMF的回收也是非常困難的.[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種高效合成阿立哌唑中間體的方法，包括: 在至少一種堿和雜多酸或雜多酸鹽和相轉(zhuǎn)移催化劑組成的復(fù)合催化劑的存在下在至少一種有機(jī)溶劑中混合7-羥基-3，4-二氫喹諾酮和式(II )1，4_ 二鹵丁烷(其中二鹵單獨或共同為氟、氯、溴、碘)；加熱該反應(yīng)混合物足夠的時間以進(jìn)行反應(yīng)；和分離沉淀物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效制備阿立哌唑中間體的方法，其中所述反應(yīng)混合物加熱到約40°C -約100°C的溫度。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效制備阿立哌唑中間體的方法，其中所述復(fù)合催化劑中的雜多酸或雜多酸鹽包括下述中的至少一種:磷鎢酸或磷鎢酸鹽、磷鑰酸或磷鑰酸鹽、釩磷鎢酸或釩磷鎢酸鹽、釩磷鑰酸或其鹽、硅鎢酸或硅鎢酸鹽、硅鑰酸或硅鑰酸鹽、釩硅鎢酸或釩硅鎢酸鹽、釩硅鑰酸或釩硅鑰酸鹽等相關(guān)的雜多酸或雜多酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效制備阿立哌唑中間體的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑是下述中的至少一種:四丁基溴化銨、四丁基氫氧化銨、TEBA、三辛基甲基氯化銨、十二烷基磺酸鈉、十二烷基硫酸鈉、四丁基硫酸氫銨、十六烷基三丁基溴化銨或十六烷基三甲基溴化銨。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效制備阿立哌唑中間體的方法，其中所述雜多酸或雜多酸鹽存在的摩爾比例為約0.0001-0.05摩爾每摩爾7-羥基-3，4- 二氫喹諾酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效制備`阿立哌唑中間體的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑存在的摩爾比例為約0.01-0.5摩爾每摩爾7-羥基-3，4- 二氫喹諾酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效制備阿立哌唑中間體的方法，其中所述雜多酸或雜多酸鹽可很方便地重復(fù)使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效制備阿立哌唑中間體的方法，其中7-羥基-3，4-二氫喹諾酮與化合物1，4_ 二鹵丁烷存在的摩爾比例是1:不低于6。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效制備阿立哌唑中間體的方法，其中所用的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉中的至少一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效制備阿立哌唑中間體的方法，其中所述有機(jī)溶劑是DMF、DMSO、甲醇、乙醇、1-丁醇、異丙醇、異丁醇、水、丙酮、2-丁酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃中的至少一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述復(fù)合催化劑中的雜多酸或雜多酸鹽優(yōu)選磷鎢酸或磷鎢酸鹽或磷鑰酸或磷鑰酸鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述的相轉(zhuǎn)移催化劑優(yōu)選四丁基溴化銨、三辛基甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨。
13.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述雜多酸或雜多酸鹽存在的摩爾比例為約0.005-0.02摩爾每摩爾7-羥基-3，4- 二氫喹諾酮。
14.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述相轉(zhuǎn)移催化劑存在的摩爾比例為約0.01-0.5摩爾每摩爾7-羥基-3，4- 二氫喹諾酮。
15.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中7-羥基-3，4-二氫喹諾酮與化合物1，4-二齒丁燒存在的摩爾比例是1: 6-9。
16.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所用的堿優(yōu)選碳酸鉀或碳酸鈉。
17.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述溶劑優(yōu)選乙醇、丙酮、2-丁酮或異丙醇，最優(yōu)選.2-丁酮。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效制備阿立哌唑中間體的方法，其中所述溶劑特征在于非極性溶劑是烷烴、環(huán)烷烴或其混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中優(yōu)選非極性溶劑是正己烷、環(huán)己烷或石油醚。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效制備阿立哌唑中間體的方法，其中的二鹵特征在于共同為溴。
21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效制備阿立哌唑中間體的方法，其中所述加熱反應(yīng)足夠時間為2-12小時。
【文檔編號】C07D215/22GK103833629SQ201210471872
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月20日
【發(fā)明者】段世輝, 楊貞?zhàn)? 尹文樂, 蘇文政 申請人:湖南省湘中制藥有限公司