一種可用于麻醉劑的化合物晶體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種可用于麻醉劑的有機化合物晶體，其具有2θ在約6.2、6.4、6.8、12.3、15.7和23.0處的X射線粉末衍射圖，可作為鎮(zhèn)靜劑/安眠劑和用于麻醉的用途。
【專利說明】—種可用于麻醉劑的化合物晶體
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學領(lǐng)域以及用于調(diào)節(jié)腦興奮的有機化合物晶體的和方法。
【背景技術(shù)】[0002]天然產(chǎn)生的神經(jīng)活性類固醇不適合作為鎮(zhèn)靜劑/安眠劑，因為它們的口服生物利用度不佳，據(jù)推測是由于它們迅速的首過代謝導致的(Hogenkamp.D.J.等，《醫(yī)藥化學雜志》40: 61-72 (1997))。加入3β-取代產(chǎn)生了在動物體內(nèi)不顯示強口服活性的神經(jīng)活性類固醇，但它們通常會持續(xù)過長的時間以致無法作為有用的鎮(zhèn)靜劑/安眠劑。鎮(zhèn)靜劑/安眠劑在人體內(nèi)應(yīng)當具有〈5小時的消除半衰期，以避免殘留的次日效應(yīng)和連續(xù)每晚給藥后的蓄積(Nicholson，Α.N.《藥物》31:164-176 (1986))。然而，我們已發(fā)現(xiàn)3β-甲氧基甲基-取代的類固醇在保持了其他3β-取代的神經(jīng)活性類固醇的口服活性的同時還具有使得它們能用作鎮(zhèn)靜劑/安眠劑和麻醉劑的持續(xù)作用時間。
[0003]Bolger等在美國專利5，232，917中公開一系列化合物，其中所述化合物帶有大量基團。這些化合物記載可用于抗驚厥藥、鎮(zhèn)靜劑/安眠劑和麻醉劑。
[0004]國際公開的W095/21617公開了一系列化合物，其也帶有大量基團。這些化合物記載可用于抗驚厥藥、鎮(zhèn)靜劑/安眠劑和麻醉劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明目的在于提供一種可用于麻醉劑的有機化合物晶體及其組合物。
[0006]所述可用于麻醉劑的有機化合物晶體，其具有如下化學結(jié)構(gòu)式
(I);
優(yōu)選地，其是晶體，所述晶體屬于斜方晶系，所述晶體在X射線衍射圖譜中的下述2 Θ角有特征峰:6.2,6.4,6.8,12.3,15.7 和 23.0。
[0007]所述的有機化合物晶體和藥物上可接受的載體制備成可用于麻醉劑的組合物。
[0008]本發(fā)明的藥物組合物可以用能達到它們預(yù)定目的的任何一種方式給藥。例如，可以通過胃腸外、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮或經(jīng)頰途徑給藥。另一方面，或者并行地，可以通過口服途徑給藥。給藥劑量將取決于接受者的年齡、健康狀況，和體重，并行治療的種類，如采有的話，治療頻率以及所需作用的性質(zhì)。
[0009]本發(fā)明的藥物組合物以自身已知的方式生產(chǎn)，例如利用常規(guī)的混合、制粒、制糖衣丸、溶解或冷凍干燥過程。于是，用于口服的藥物制劑可以這樣得到:將活性化合物，其可有利地微粉化，與團體賦形劑混合。
[0010]可選地研磨所得混合物并對該顆?；旌衔镞M行加工，可選地，在加入了合適的助劑后進行加工，從而得到片劑或糖衣丸芯。合適的賦形劑特別是:填充劑諸如糖類，例如乳糖或羔糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素制劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑諸如淀粉糊劑，使用例如玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、西黃著膠、甲基纖維素、美圣丙甲基纖維素、數(shù)甲基纖維素納和/或聚乙烯吮咯炕嗣。如需要，可以加入崩解劑(諸如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吭咯炕翻、瓊脂或藻酸)或其鹽，諸如藻酸鉤。助劑尤其是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其鹽，諸如硬脂酸候或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯有合適的包衣，如果需要，該包衣是能抗胃液的。為此目的，可以使用濃縮糖溶液，它可可選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吮咯炕嗣、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適宜的有機溶劑或溶劑混合物。
[0011]為了生產(chǎn)抗胃液的包衣，使用合適的纖維素制劑(諸如乙酰纖維素鄰苯二甲酸醋或羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸醋)的溶液。例如，為了鑒別或為了描繪活性化合物劑量的聯(lián)合形式的特征，可以向片劑或糖衣丸芯包衣中加入染料或顏料。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0012]圖1是本發(fā)明實施I化合物晶體的X射線衍射圖。
【具體實施方式】
[0013]下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明實施例所述制備方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構(gòu)思前提下對本發(fā)明制備方法的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。
[0014]制各實施例1 制備步驟:
在一個2升的茄形瓶中，稱入17.5克式I化合物粗品(按照現(xiàn)有技術(shù)中描述的工藝制備)，加入100毫升丙酮，攪拌，水浴加熱(40°C _45°C)，待固體完全溶解后，再加入1050毫升正庚烷，繼續(xù)攪拌10分鐘后，靜置(5°C -1O0C )6小時，過濾，濾餅用100毫升正庚烷洗滌，真空干燥(真空度大于0.9Mpa，溫度為40°C)，得到14.2克結(jié)晶的式I化合物晶體成品。其XRD譜圖如圖1所示。
[0015]所述的有機溶劑丙酮可改用正丁醇或氯仿或二氯甲炕。
[0016]經(jīng)測定，該物質(zhì)的熔點為180-181 °C。
[0017]生物活性實施例:
表1列出了實施例1化合物的體外效能[抑制[35S]-叔丁基二環(huán)硫代磷酸葡(TBPS)的結(jié)合的能力]，旋轉(zhuǎn)棒TD50(半數(shù)試驗動物不能在旋轉(zhuǎn)的棒上停留I分鐘時的劑量)和所有試驗動物都能通過旋轉(zhuǎn)棒試驗前時間的長度(作用持續(xù)時間)。用于測量本發(fā)明化合物的體外和體內(nèi)活性的這些方法完全公開在美國專利5，232，917中。TBPS測定得到了化合物的體外效能，而旋轉(zhuǎn)棒測定評價了化合物的鎮(zhèn)靜劑/安眠劑活性。既然化合物的作用持續(xù)時間取決于劑量并將在更高的劑 量下延長，于是在所有動物都沒有通過旋轉(zhuǎn)棒試驗的最低劑量下測量作用持續(xù)時間。對于作用持續(xù)時間>240分鐘的化合物，在240分鐘時通過旋轉(zhuǎn)棒試驗的動物數(shù)記在圓括號中?？梢钥闯觯景l(fā)明化合物具有大于240分鐘的生物學持續(xù)作用時間，此外，本發(fā)明化合物顯示在240分鐘時只有不到一半的動物通過旋轉(zhuǎn)棒試驗，這提示其作用持續(xù)時間明顯更長。由此可以看出本發(fā)明化合物提供了獨特而出乎意料的藥動學性能，使得它們尤其可用作鎮(zhèn)靜劑/安眠劑和麻醉劑。
[0018]表1實施例1化合物的生物活性比較
化合物|TBPSic5(1(nM) Irrtd5O 口服(mg/kg) I作用持續(xù)時間(分鐘)
【權(quán)利要求】
1.一種用于麻醉劑的有機化合物晶體，以如下化學結(jié)構(gòu)式表示:
2.—種可作為麻醉劑使用的組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1所述的有機化合物晶體以及藥物上可接受的載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，其為溶液、懸浮液、軟膏、乳劑、噴霧劑、補片或栓劑。
4.權(quán)利要求1所述有機化合物晶體在用于制備麻醉劑藥物方面的用途。
【文檔編號】C07D249/12GK103833657SQ201210492092
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月28日
【發(fā)明者】李飛燕 申請人:李飛燕