專利名稱：一種化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物及其制備方法和用途，具體的，本發(fā)明涉及一種可抑制二肽基肽酶-1V活性的化合物。
背景技術(shù)：
DPP-1V含有766個氨基酸，是位于細(xì)胞表面的絲氨酸蛋白酶，廣泛存在于體內(nèi)各組織、器官，如腎臟、腸道、肝臟、胎盤、子宮、前列腺、皮膚和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，其可溶性形式也存在于血漿和其他體液內(nèi)。DPP-1V的活性部位是Asp-His-Ser階段，可以選擇性裂解氨基端含有脯氨酸和丙氨酸的肽鏈。而GLP-1 (胰高血糖樣肽-1)及其相關(guān)的胰高血糖樣肽家族成員在該位置含有氨基酸，因而很容易被DPP-1V所降解而喪失生理活性。GLP-1具有促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰血糖素釋放、抑制胃空、保護(hù)并增加β細(xì)胞數(shù)量等作用，DPP-1V抑制劑通過抑制DPP-1V的活性來維持體內(nèi)GLP-1水平，并延長GLP-1的半衰期而達(dá)到降血糖的效果。DPP-1V抑制劑是新一代治療糖尿病的藥物，臨床結(jié)果顯示該類化合物具有良好的降糖效果，同時未發(fā)現(xiàn)其他糖尿病所產(chǎn)生的常見體重增加和低血糖等不良反應(yīng)。2006年默克公司的抗糖尿病治療藥物西他列汀(Sitagliptin，商品名Januvia )作為首個DPP-1V抑制劑成功上市。隨后諾華公司的維格列汀(Vildagliptin,商品名Galvus) 2007年也獲得歐盟、美國等國的批準(zhǔn)。百時美施貴寶公司的沙格列汀(Saxagliptin商品名Onglyza)、武田公司的阿格列汀(Alogliptin，商品名=NESINA)、勃林格殷格翰的林格列汀(Linagliptin，商品名Tradjenta)也先后上市，目前療效較好的藥物是林格列汀(Linagliptin),其結(jié)構(gòu)
式如下:
權(quán)利要求
1.式1所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述化合物中R2為2- 丁炔-1-基，R3為(R) -3-氨基-哌唳-1-基,其結(jié)構(gòu)如式Ia所不:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述R1為取代的Cp3烷基，該CV3烷基的取代基選自:取代或未取代的含1-3個N、0或S的雜原子的9-12元飽和或不飽和稠雜環(huán)，取代或未取代的含1-3個N、O或S的雜原子的3-7元飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)，取代或未取代的C5_1(l芳香基，或，取代或未取代的C3_10環(huán)烷基； 其中，所述取代的稠雜環(huán)、取代的單環(huán)雜環(huán)、取代的芳香基或取代的環(huán)烷基的取代基選自甲基、氰基、甲氧羰基、甲氧基、氧甲基、羧基、硝基或三氟甲基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述R1為取代的甲基，該甲基的取代基選自:取代或未取代的苯并含1-2個N雜原子的5元雜環(huán)，取代或未取代的含1-2個N、O或S的雜原子的5-6元不飽和單環(huán)雜環(huán)，取代或未取代的苯基，或，取代或未取代的C3_6環(huán)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于=R1為取代的甲基，該甲基的取代基選自:取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的喹唑啉基、取代或未取代的噻唑基、取代 或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的環(huán)丙烷基； 所述喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯基或環(huán)丙烷基的取代基選自甲基、氰基、甲氧羰基、甲氧基、氧甲基、羧基、硝基或三氟甲基中的廣3個。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于:所述化合物或其鹽選自以下化合物: ` 1，3-二[(喹啉-2-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-
-黃嘌呤、 ` 1，3- 二(2-氰基芐基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、 ` 1，3_ 二 [(3-甲氧基羰基)_芐基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黃嘌呤、 ` 1,3-二 [(3,5- 二甲基-4-甲氧基-吡啶-2-基)-甲基]-7-(2_ 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、 ` 1，3_ 二 [(2-氰基吡啶-3-基)-甲基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黃嘌呤、 `1，3- 二(吡啶-2-基-甲基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、 ` 1，3- 二 [ (3，4- 二甲氧基-吡啶-2-基)-甲基)]-7- (2- 丁炔-1-基)_8_ [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、 `1，3- 二(4-羥甲基-芐基)-1- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、 ` 1，3- 二(環(huán)丙基甲基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8-[ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、.1，3- 二(3-氰基芐基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、 .1，3- 二(4-氰基芐基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、 .1，3- 二(3-羧基芐基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、 .1，3-二[(4-甲氧羰基)-芐基]-7-(2-丁炔-1-基)-8-
-黃嘌呤、 . 1.3-二(4-甲基-喹唑啉-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黃嘌呤、 . 1，3_ 二(呋喃-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、 .1.3-二(2-甲基噻唑-5-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黃嘌呤、 . 1，3_ 二(呋喃-3-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、 .1，3- 二(噻吩-2-基-甲基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、 .1.3-二(6-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黃嘌呤、 .1，3_ 二(5-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黃嘌呤、 . 1，3_ 二(4-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黃嘌呤、 .1，3_ 二(3-氰基吡啶-2-基-甲基)-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(R)-3-氨基-哌I啶-1-基]-黃嘌呤、 .1，3- 二(2-羧基芐基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、 . 1，3- 二(4-羧基芐基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、 .1，3- 二(2-硝基芐基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、 .1，3- 二(2-三氟甲基芐基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤、或、I, 3- 二(2-羥基芐基)-7- (2- 丁炔-1-基)-8- [ (R) -3-氨基-哌啶-1-基]-黃嘌呤。
7.制備如權(quán)利要求2中所述式Ia化合物的方法，該方法包括下列步驟: (a)式II化合物與式III化合物反應(yīng)生成式IV化合物，其中R1如權(quán)利要求1中所定義，X表示離去基團(tuán)； (b)式IV化合物與式V化合物反應(yīng)得到式VI化合物，Y表示氨基的保護(hù)基，式VI化合物脫去保護(hù)基得到式Ia化合物
8.權(quán)利要求1-6任意一項所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在用于制備二肽基肽酶-1V抑制劑中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于:所述二肽基肽酶-1V抑制劑是治療或/和預(yù)防糖尿病、高血糖、胰島素抗性的藥物。
10.一種二肽基肽酶-1V抑制劑，其特征在于:它是以權(quán)利要求1-6任意一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分，加上藥學(xué)上常用的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供了所述化合物的制備方法和用途。本發(fā)明提供的新化合物，能夠有效抑制二肽基肽酶-IV活性，其效果比現(xiàn)有DPP-IV酶抑制劑Linagliptin更好，同時，該類化合物對DPP-IV的選擇性更高，安全性更好，降低了DPP抑制劑的毒副作用，為治療或/和預(yù)防與二肽基肽酶-IV酶活相關(guān)的疾病提供了新的用藥選擇。
文檔編號C07D473/06GK103172633SQ20121055995
公開日2013年6月26日 申請日期2012年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月22日
發(fā)明者姬建新, 郭娜, 程訓(xùn)官, 成明, 陳欣 申請人:成都地奧制藥集團(tuán)有限公司