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      晶體形態(tài)美羅培南側鏈及其制備方法

      文檔序號:3590388閱讀:385來源:國知局
      專利名稱:晶體形態(tài)美羅培南側鏈及其制備方法
      技術領域
      本發(fā)明屬于藥物合成領域,尤其是涉及晶體形態(tài)美羅培南側鏈及其制備方法,即晶體形態(tài)N, N- 二甲基-1-對硝基節(jié)氧擬基-4S-疏基-2S-卩比咯燒酸胺及其制備方法。此化合物可用于制備碳青霉烯類抗生素美羅培南。
      背景技術
      1976年,Merck公司的研究小組報道了第一個碳青霉烯類抗生素硫霉素(thiomycin/thienamycin)的提取與活性,此發(fā)現(xiàn)對β _內酰胺類抗生素的研究產生了重大影響,改變了長期以來此類抗生素由青霉素和頭孢菌素占據(jù)主導地位的局面。此后,科學家們試圖從天然產物提取和對天然產物的結構修飾兩條途徑尋找新的抗生素。經(jīng)結構修飾的亞胺培南/西斯他汀、帕尼培南/貝他米隆、美羅培南、比阿培南和厄他培南相繼上市。其中,前兩者為第一代碳青霉烯類抗生素,易被腎脫氫肽酶I (DHP-I)水解,需要與DHP-I抑制劑合用;以美羅培南(meropenem)為代表的后三者被稱為第二代碳青霉烯類抗生素,可以單獨用藥,不需要與DHP-I抑制劑合用,因具有抗菌譜廣、毒性低、化學穩(wěn)定性好的特點,使其成為目前治療重癥及多重耐藥菌感染的首選藥物之一。N, N- 二甲基-I-對硝基節(jié)氧擬基-4S-疏基-2S-卩比咯燒酸胺是合成美羅培南的重要中間體,早期文獻報道的方法具有反應步驟多、生產周期長、能耗較高、收率低、成本高等缺點,如 JP60019787、JP60058987、JP600104088 等。JP5186476A(1993 年 7 月 27 日)及其同族專利 US5322952 (1994 年 7 月 21 日)、EP0551993 (1993年7月21日)等首次報道了以N-對硝基芐氧羰基-4R-羥基-2S-脯氨酸為原料,通過N-對硝基節(jié)氧擬基-4R-橫酸氧基-2S-硫代腦氨酸環(huán)合法制備(IS, 4S)_5_對硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚-3-酮。此種方法的2-羧基活化、4-羥基磺酯化、2-活化羧基轉化為2-硫代羧酸及環(huán)合反應可以通過“一鍋法”完成,總收率高。所得(1S,4S)-5-對硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚_3_酮在適當溶劑中與二甲胺或二甲胺鹽反應,可以方便地制備美羅培南側鏈N,N- 二甲基-I-對硝基芐氧擬基-4S-疏基-2S-批咯燒酸胺。但是,上述專利中(IS, 4S)-5-對硝基節(jié)氧擬基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚-3-酮在適當溶劑中與二甲胺或二甲胺鹽反應后,需要濃縮出反應溶劑,或柱層析純化,產品的晶型不易控制。因美羅培南側鏈易氧化二聚,后處理過程中易造成成品純度降低,難以得到高純度美羅培南側鏈。因不同晶型的美羅培南側鏈溶解度差異較大,在后續(xù)與MAP反應制備保護的美羅培南時會造成反應條件的差異。隨著培南類化合物在臨床上的應用越來越廣泛,需要開發(fā)更實用、高效、安全的制備晶型穩(wěn)定的美羅培南側鏈的方法。

      發(fā)明內容
      本發(fā)明提供一種晶體形態(tài)美羅培南側鏈及其制備方法,即一種高效、安全的制備晶型穩(wěn)定的美羅培南側鏈N,N- 二甲基-I-對硝基芐氧羰基-4S-巰基-2S-吡咯烷酰胺的方法。本發(fā)明的技術方案如下一種晶體形態(tài)美羅培南側鏈,其特征為2-Θ °在11.396、17. 261、19. 476、20. 271,25. 927處有最大吸收。上述晶體形態(tài)美羅培南側鏈的制備方法,其包括以下步驟在氮氣保護下,在有機溶劑中加入(1S,4S)-5-對硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚_3_酮,再加入二甲胺、二甲胺溶液或二甲胺鹽中的一種,加入的(lS,4S)-5-對硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-酮與二甲胺、二甲胺溶液或二甲胺鹽的摩爾比為I : I 3 ;反應結束后,降溫至_2 2° C,加入不良溶劑,養(yǎng)晶2小時,抽濾,烘干,得產品N,N-二甲基-I-對硝基節(jié)氧擬基-4S-疏基-2S-批咯燒酸胺。所述二甲胺溶液可以是二甲胺水溶液,二甲胺甲醇溶液、二甲胺乙醇溶液。所述的二甲胺鹽,可以是二甲胺無機酸鹽或二甲胺有機酸鹽。進一步,所述的二甲胺無機酸鹽可以是二甲胺的鹽酸鹽、溴氫酸鹽、碘氫酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽,所述的二甲胺有機酸鹽可以是二甲胺的Cl C20酸鹽。所述的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2_ 二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醇、乙酸乙酯、N, N-甲基甲酰胺、N, N-甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種、兩種或幾種的混合溶劑。優(yōu)選的,所述的有機溶劑為乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲?;蛞译嬷械囊环N或兩種。所述的不良溶劑為正己烷、環(huán)己烷、石油醚、正庚烷、甲苯或純凈水。優(yōu)選的,反應結束后,加入的不良溶劑為石油醚、正庚烷或純凈水。本發(fā)明所提供的晶體形態(tài)美羅培南側鏈為美羅培南制備過程中的中間體,可用于醫(yī)藥領域中美羅培南的制備。本發(fā)明所涉及部分化合物的結構式(1S,4S)-5-對硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚_3_酮的結構式如
      下所示
      權利要求
      1.一種晶體形態(tài)美羅培南側鏈,其特征為2-0 °在11.396、17. 261、19. 476、20. 271、25.927處有最大吸收。
      2.權利要求I所述晶體形態(tài)美羅培南側鏈的制備方法,其包括以下步驟在氮氣保護下,在有機溶劑中加入(lS,4S)-5-對硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2.1]庚-3-酮,再加入二甲胺、二甲胺溶液或二甲胺鹽中的一種,加入的(1S,4S)-5-對硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2. 2. I]庚-3-酮與二甲胺、二甲胺溶液或二甲胺鹽的摩爾比為I : I 3;反應結束后,降溫至-2 2° C,加入不良溶劑,養(yǎng)晶2小時,抽濾,烘干,得廣品N,N- 二甲基-I-對硝基節(jié)氧擬基-4S-疏基-2S-卩比咯燒酸胺。
      3.根據(jù)權利要求2所述的晶體形態(tài)美羅培南側鏈的制備方法,其特征在于所述的二甲胺溶液可以是二甲胺水溶液、二甲胺甲醇溶液或二甲胺乙醇溶液。
      4.根據(jù)權利要求2所述的晶體形態(tài)美羅培南側鏈的制備方法,其特征在于所述的二甲胺鹽,可以是二甲胺無機酸鹽或二甲胺有機酸鹽。
      5.根據(jù)權利要求4所述的晶體形態(tài)美羅培南側鏈的制備方法,其特征在于所述的二甲胺無機酸鹽可以是二甲胺的鹽酸鹽、溴氫酸鹽、碘氫酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽,所述的二甲胺有機酸鹽可以是二甲胺的Cl C20酸鹽。
      6.根據(jù)權利要求2所述的晶體形態(tài)美羅培南側鏈的制備方法,其特征在于所述的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2_ 二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醇、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一種、兩種或幾種的混合溶劑。
      7.根據(jù)權利要求6所述的晶體形態(tài)美羅培南側鏈的制備方法,其特征在于所述的有機溶劑為乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、N,N-二甲基甲?;蛞译嬷械囊环N或兩種。
      8.根據(jù)權利要求2所述的晶體形態(tài)美羅培南側鏈的制備方法,其特征在于所述的不良溶劑為正己烷、環(huán)己烷、石油醚、正庚烷、甲苯或水。
      9.根據(jù)權利要求8所述的晶體形態(tài)美羅培南側鏈的制備方法,其特征在于所述的不良溶劑為石油醚、正庚烷或水。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及一種晶體形態(tài)美羅培南側鏈及其制備方法,即晶體形態(tài)N,N-二甲基-1-對硝基芐氧羰基-4S-巰基-2S-吡咯烷酰胺及其制備方法。本發(fā)明在有機溶劑中,將(1S,4S)-5-對硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-3-酮與二甲胺、二甲胺溶液或二甲胺鹽中的一種反應。反應結束后,降溫至-2~2℃,加入不良溶劑,養(yǎng)晶2小時。抽濾,烘干,得產品N,N-二甲基-1-對硝基芐氧羰基-4S-巰基-2S-吡咯烷酰胺。本發(fā)明所提供的美羅培南側鏈晶型穩(wěn)定,所用的方法工時短、能耗低、工藝條件溫和、適合規(guī)?;I(yè)生產;同時,本發(fā)明所述的方法安全、高效、制備的晶型穩(wěn)定。
      文檔編號C07D207/16GK102976994SQ20121057664
      公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月27日 優(yōu)先權日2012年12月27日
      發(fā)明者彭久合, 張鐵柱 申請人:天津市敬業(yè)精細化工有限公司
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