一種羅米地辛的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域，公開了一種羅米地辛的制備方法。本發(fā)明基于固相合成的方法，首先讓樹脂與3-羥基-7-巰基-4-庚烯酸上的羧基偶聯(lián)，而后將羅米地辛上4個(gè)氨基酸按順序依次偶聯(lián)，隨后脫除羥基、環(huán)化成二硫鍵、酰胺鍵，形成羅米地辛。本發(fā)明所述方法最終制備的產(chǎn)品純度大于99%，總收率大于30%，并且該方法操作簡(jiǎn)單，合成周期短，成本低，利于作為羅米地辛的大規(guī)模生產(chǎn)。
【專利說明】一種羅米地辛的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種羅米地辛的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]羅米地辛，英文名為Romid印sin，其化學(xué)名稱為(1S，4S，7Z, 10S, 16E, 21R)-7-乙叉基-4，21-二異丙基-2-氧雜-12，13-二硫-5，8，20，23-四氮雜雙環(huán)[8，7,6] 二十三碳-16-烯-3，6，9，19，22-五酮，分子式為C24H36N4O6S2,是一種雙環(huán)四肽，具有穩(wěn)定的疏水結(jié)構(gòu)，其結(jié)構(gòu)中特有的二硫鍵是發(fā)揮活性的關(guān)鍵基團(tuán)。2009年，羅米地辛獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種羅米地辛的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 步驟1、在活化劑的作用下，樹脂與3-羥基-7- (R)巰基-4-庚烯酸上的羧基偶聯(lián)得到式I化合物； 步驟2、Fmoc-L-Val-OH與式I化合物上的羥基偶聯(lián)，脫Fmoc保護(hù)基后，依次逐個(gè)將Fmoc-L-Thr-OH, Fmoc-D-Cys (R) -OH、Fmoc-D-Val-OH 進(jìn)行多肽鏈延伸偶聯(lián)，得到式 2 化合物； 步驟3、式2化合物脫除Fmoc保護(hù)基以及L-Thr殘基側(cè)鏈上的羥基得到式3化合物； 步驟4、式3化合物通過碘氧化法環(huán)化形成二硫鍵得到式4化合物； 步驟5、式4化合物裂解脫除樹脂得到式5化合物； 步驟6、式5化合物上的羧基和D-Val殘基的N端環(huán)化形成酰胺鍵得到羅米地辛；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述巰基保護(hù)基為三苯甲基或乙酰胺基甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，所述樹脂為CTC Resin或Wang Resin。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟I具體為: 3-羥基-7- (R)巰基-4-庚烯酸溶解后加入DIPEA活化，然后和經(jīng)洗滌、溶脹后的樹脂進(jìn)行偶聯(lián)得到式I化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟2具體為: Fmoc-L-Val-OH溶解后加入偶聯(lián)劑和DMAP，然后和式I化合物偶聯(lián)，用DBLK脫除Fmoc保護(hù)基，接著重復(fù)上述加入偶聯(lián)劑和DMAP、加入氨基酸以及脫除Fmoc保護(hù)基的步驟，依次逐個(gè)完成Fmoc-L-Thr-OH、Fmoc-D-Cys (R) -OH、Fmoc-D-Val_0H的多肽鏈延伸的偶聯(lián)，得到式2化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟3具體為: 向式2化合物中加入三乙胺和溶解后的DMAP活化，然后滴加甲基磺酰氯反應(yīng)1-5小時(shí)，接著再加入溶解后的DABCO反應(yīng)1-5小時(shí)脫除整個(gè)羥基，最后用DBLK脫除Fmoc保護(hù)基得到式3化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟4具體為: 碘溶解后加入式3化合物反應(yīng)1-4小時(shí)，然后經(jīng)洗滌、收縮樹脂、干燥后得到式4化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟5具體為: 向式4化合物中加入裂解試劑反應(yīng)2小時(shí)，過濾，濾液用乙醚沉淀，收集沉淀即為式5化合物，所述裂解試劑為體積比TFA = H2O為95:5的混合裂解液、體積比TFA: EDT: PHOH: H2O為95:5:3:2的混合裂解液或體積比TFA: EDT: TIS: PHOH: H2O為80:5:5:5:5的混合裂解液。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，步驟6具體為: 式5化合物溶解后加入偶聯(lián)劑和DIPEA反應(yīng)2-5小時(shí)得到羅米地辛。
10.根據(jù)權(quán)利要求5或9所述制備方法，其特征在于，所述偶聯(lián)劑為H0BT/DIC雙體系偶聯(lián)劑、PyBOP/HOBt雙體系偶聯(lián)劑或TBTU/HOBt雙體系偶聯(lián)劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述制備方法，其特征在于，在步驟6之后還包括純化羅米地辛并制成羅米地辛醋酸鹽工序，具體為: 將步驟6得到的羅米地辛加水稀釋，然后通過RP-HPLC系統(tǒng)純化獲得羅米地辛純品，接著以乙腈-醋酸溶液為流動(dòng)相繼續(xù)用RP-HPLC系統(tǒng)轉(zhuǎn)鹽，收集目的峰餾分進(jìn)行濃縮、凍干即為羅米地辛醋酸鹽。
【文檔編號(hào)】C07K5/10GK103897029SQ201210579007
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月27日
【發(fā)明者】肖慶, 潘俊鋒, 馬亞平, 袁建成 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司