一種埃索美拉唑鈉的精制方法
【專利摘要】本發(fā)明采用混合溶劑重結(jié)晶的方法對埃索美拉唑鈉粗品進行精制，該方法操作簡便、產(chǎn)品純度高、單一雜質(zhì)含量低（砜＜0.1%）、收率高、更適合于工業(yè)化大生產(chǎn)的埃索美拉唑鈉的精制方法。
【專利說明】一種埃索美拉唑鈉的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種埃索美拉唑鈉的精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002]埃索美拉唑鈉(Esomeprazole sodium),化學名為S_5_甲氧基_2_ { [ (4_甲氧基-3，5- 二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑鈉，是由阿斯利康公司研發(fā)的首個應(yīng)用于臨床的質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑的單一對映體S-(-)-奧美拉唑的鈉鹽。該藥主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性食管炎以及胃炎的治療。與奧美拉唑相比，本品具有強烈而持久的酸抑制作用，對胃黏膜也有一定保護作用，是目前治療胃酸相關(guān)性疾病的首選藥物。國內(nèi)外許多文獻報道了其制備方法，但涉及到具體的精制方法的文獻較少。
[0003]在國際專利W003/089408中單純用丙酮作溶劑精制埃索美拉唑鈉，同時加入0.7%的氯化鈉溶液以除去雜質(zhì)砜，但丙酮對埃索美拉唑鈉的溶解性較小，該法精制過程中埃索美拉唑鈉始終未全溶，不能有效去除雜質(zhì)，產(chǎn)品中的砜僅< 0.2%，即使二次精制也不能將砜降到0.1%以下，同時少量水的存在使產(chǎn)品的顏色較深。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明經(jīng)過大量實驗摸索，找到了一種操作簡便、產(chǎn)品純度高、單一雜質(zhì)含量低(砜< 0.1%)、收率高、更適合于工業(yè)化大生產(chǎn)的埃索美拉唑鈉的精制方法。
[0005]該方法包括如下步驟:
[0006]I)溶解:將埃索美拉唑鈉粗品溶解于混合溶劑A和B中，加熱回流至埃索美拉唑鈉全溶；
[0007]2)析晶:緩慢降溫至20~60°C，加入晶種，邊攪拌邊繼續(xù)降溫至溫度T1為-20~I (TC，保溫時間L為I~IOh ;
[0008]3)過濾、干燥；
[0009]混合溶劑中A為醇類溶劑，優(yōu)選甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或幾種；B為酮類或酯類溶劑，優(yōu)選丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯中的一種或幾種。
[0010]精制過程若單純用A，埃索美拉唑鈉的溶解度大，但該溶解度受溫度影響較小，溫控析晶較為困難；若單純用B，埃索美拉唑鈉的溶解度過小，溶劑使用量過大，增加精制成本，且不利于去除其中的雜質(zhì)砜。所以通過試驗摸索，得到上述精制效果較好的混合溶劑。
[0011]混合溶劑用量為:埃索美拉唑鈉粗品:A:B=1:1:5~15(w/v/v)，優(yōu)選埃索美拉唑鈉粗品:甲醇:丙酮=1:1:5~15 (w/v/v)或埃索美拉唑鈉粗品:乙醇:丙酮=1:1:5~15(w/v/v),進一步優(yōu)選埃索美拉唑鈉粗品:乙醇:丙酮=1:1:10o
[0012]T1 優(yōu)選為 O ~10°C;
[0013]tl過短，析晶不完全，導(dǎo)致埃索美拉唑鈉收率降低，h過長，過多雜質(zhì)吸附在結(jié)晶上，導(dǎo)致埃索美拉唑鈉的純度降低，因此優(yōu)選為I~IOh ;[0014]析晶過程中的降溫速度控制在10-60°C /h,降溫速度過快，所得顆粒較大，溶解包夾雜質(zhì)，降溫速度過緩，析晶容易吸附雜質(zhì)，影響產(chǎn)品純度。
[0015]所述的溶解過程中，還可以在將埃索美拉唑鈉粗品溶解后加入活性炭，回流30min,熱濾后,繼續(xù)第2)步驟。
[0016]所述晶種最好為光學純度和含量均大于99.9%的埃索美拉唑鈉；
[0017]所述步驟3)中的過濾、干燥，為常規(guī)的過濾干燥方法即可滿足。
[0018]本發(fā)明與以往文獻相比具有如下顯著優(yōu)勢:
[0019]1、產(chǎn)品純度高，雜質(zhì)砜的含量降到0.1%以下，其它單雜也均小于0.1%，總雜小于0.2%，所得埃索美拉唑鈉的質(zhì)量符合埃索美拉唑鈉進口標準JX20080210 ；
[0020]2、通過調(diào)節(jié)混合溶劑中A和B的比例，來尋求精制收率與純度之間的平衡，保證產(chǎn)品質(zhì)量的如提下，使精制收率較聞，達85%以上；
[0021]3、本發(fā)明所提供的結(jié)晶方法，簡單易控，適合大生產(chǎn)，成本較低。
【具體實施方式】
[0022]下面的實施例將對本發(fā)明作進一步的解釋，但是本發(fā)明包括但不限于這些實施例，這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利要求范圍內(nèi)所做出的某些改變或調(diào)整也應(yīng)認為屬于本發(fā)明的范圍。
[0023]實施例1
[0024]在1000mL的三口圓底燒瓶中，加入埃索美拉唑鈉粗品50.0g (HPLC:98.9%，砜:0.6%，ee%:99.4%)。，加入甲醇50mL和丙酮250ml的混合溶劑，攪拌加熱，回流0.5h固體全溶，稍冷，加入活性炭1.0g,攪拌回流30min,趁熱過濾，濾液緩慢降溫至35~45°C,加入晶種，攪拌冷卻至O~10°C析晶6小時，過濾，丙酮50mLX2洗滌濾餅，濾餅35~450C /-0.095MPa真空干燥12小時，得埃索美拉唑鈉42.7g，精制收率:85.4%, HPLC:99.9%，砜:0.06%, ee%:99.8%，質(zhì)量符合埃索美拉唑鈉進口標準JX20080210。
[0025]實施例2
[0026]在2000mL的三口圓底燒瓶中，加入埃索美拉唑鈉粗品50.0g (HPLC:98.7%，砜:0.7%，ee%:99.4%)，加入甲醇50mL和丙酮750ml的混合溶劑，攪拌加熱，回流1.5h固體全溶，稍冷，加入活性炭1.0g,攪拌回流30min,趁熱過濾，濾液緩慢降溫至35~45°C,加入晶種，攪拌冷卻至-10~0°C析晶5小時，過濾，丙酮50mLX2洗滌濾餅，濾餅35~450C /-0.095MPa真空干燥12小時，得埃索美拉唑鈉43.lg，精制收率:86.2%, HPLC:99.8%，砜:0.05%, ee%:99.7%，質(zhì)量符合埃索美拉唑鈉進口標準JX20080210。
[0027]實施例3
[0028]在2000mL的三口圓底燒瓶中，加入埃索美拉唑鈉粗品50.0g (HPLC:99.0%，砜:0.4%，ee%:99.5%)，加入甲醇50mL和丙酮500ml的混合溶劑，攪拌加熱，回流2.5h固體全溶，稍冷，加入活性炭1.0g,攪拌回流30min,趁熱過濾，濾液緩慢降溫至35~45°C,加入晶種，攪拌冷卻至O~10°C析晶6小時，過濾，丙酮50mLX2洗滌濾餅，濾餅35~450C /-0.095MPa真空干燥12小時，得埃索美拉唑鈉44.0g，精制收率:88.0%，HPLC:99.9%，砜:0.06%, ee%:99.9%，質(zhì)量符合埃索美拉唑鈉進口標準JX20080210。
[0029]實施例4[0030]在1000mL的三口圓底燒瓶中，加入埃索美拉唑鈉粗品50.0g (HPLC:99.1%,砜:0.5%，ee%:99.2%)，加入乙醇50mL和丙酮250ml的混合溶劑，攪拌加熱，回流0.5h固體全溶，稍冷，加入活性炭1.0g,攪拌回流30min,趁熱過濾,濾液緩慢降溫至35~45°C,加入晶種，攪拌冷卻至-15~_5°C析晶8小時，過濾，丙酮50mLX2洗潘濾餅，濾餅35~450C /-0.095MPa真空干燥12小時，得埃索美拉唑鈉44.6g，精制收率:89.2%, HPLC:99.8%，砜:0.04%, ee%:99.7%，質(zhì)量符合埃索美拉唑鈉進口標準JX20080210。
[0031]實施例5
[0032] 在2000mL的三口圓底燒瓶中，加入埃索美拉唑鈉粗品50.0g(HPLC:98.8%，砜:0.7%，ee%:98.9%)，加入乙醇50mL和丙酮750ml的混合溶劑，攪拌加熱，回流2h固體全溶，稍冷，加入活性炭1.0g,攪拌回流30min,趁熱過濾,濾液緩慢降溫至35~45°C,加入晶種，攪拌冷卻至-5~5°C析晶4小時，過濾，丙酮50mLX 2洗滌濾餅，濾餅35~45°C /-0.095MPa真空干燥12小時，得埃索美拉唑鈉44.4g，精制收率:88.8%，HPLC:99.7%，砜:0.05%, ee%:99.7%，質(zhì)量符合埃索美拉唑鈉進口標準JX20080210。
[0033]實施例6
[0034]在2000mL的三口圓底燒瓶中，加入埃索美拉唑鈉粗品50.0g (HPLC:99.3%，砜:0.4%，ee%:99.3%)，加入乙醇50mL和丙酮500ml的混合溶劑，攪拌加熱，回流2h固體全溶，稍冷，加入活性炭1.0g,攪拌回流30min,趁熱過濾,濾液緩慢降溫至35~45°C,加入晶種，攪拌冷卻至O~10°C析晶6小時，過濾，丙酮50mLX 2洗滌濾餅，濾餅35~45°C /-0.095MPa真空干燥12小時，得埃索美拉唑鈉44.9g，精制收率:89.8%，HPLC:99.9%，砜:0.06%, ee%:99.9%，質(zhì)量符合埃索美拉唑鈉進口標準JX20080210。
[0035]實施例7
[0036]在2000mL的三口圓底燒瓶中，加入埃索美拉唑鈉粗品50.0g (HPLC:98.7%，砜:0.7%，ee%:99.2%)，加入甲醇50mL和2- 丁酮750ml的混合溶劑，攪拌加熱，回流2.5h固體全溶，稍冷，加入活性炭1.0g,攪拌回流30min,趁熱過濾,濾液緩慢降溫至35~45°C,加入晶種，攪拌冷卻至O~10°C析晶6小時，過濾，2-丁酮50mLX2洗滌濾餅，濾餅35~450C /-0.095MPa真空干燥12小時，得埃索美拉唑鈉42.8g，精制收率:85.6%, HPLC:99.8%，砜:0.07%, ee%:99.8%，質(zhì)量符合埃索美拉唑鈉進口標準JX20080210。
[0037]實施例8
[0038]在1000mL的三口圓底燒瓶中，加入埃索美拉唑鈉粗品50.0g (HPLC:99.0%，砜:0.6%，ee%:99.2%)，加入乙醇50mL和乙酸乙酯250ml的混合溶劑，攪拌加熱，回流2h固體全溶，稍冷，加入活性炭1.0g,攪拌回流30min,趁熱過濾,濾液緩慢降溫至35~45°C,加入晶種，攪拌冷卻至-15~5°C析晶10小時，過濾，乙酸乙酯50mLX2洗滌濾餅，濾餅35~450C /-0.095MPa真空干燥12小時，得埃索美拉唑鈉43.2g，精制收率:86.4%, HPLC:99.9%，砜:0.05%, ee%:99.8%，質(zhì)量符合埃索美拉唑鈉進口標準JX20080210。
[0039]實施例9
[0040]在1000mL的三口圓底燒瓶中，加入埃索美拉唑鈉粗品50.0g (HPLC:99.3%，砜:
0.4%，ee%:99.4%)，加入正丙醇50mL和丙酮250ml的混合溶劑，攪拌加熱，回流2h固體全溶，稍冷，加入活性炭1.0g,攪拌回流30min,趁熱過濾，濾液緩慢降溫至35~45°C,加入晶種，攪拌冷卻至O~10°C析晶6小時，過濾，丙酮50mLX2洗滌濾餅，濾餅35~45°C /-0.095MPa真空干燥12小時，得埃索美拉唑鈉42.9g，精制收率:85.8%, HPLC:99.8%，砜:0.04%, ee%:99.8%，質(zhì)量符合埃索美拉唑鈉進口標準JX20080210。
[0041]實施例10
[0042]在2000mL的三口圓底燒瓶中，加入埃索美拉唑鈉粗品50.0g (HPLC:99.0%，砜:
0.6%，ee%:99.5%)，加入異丙醇50mL和乙酸乙酯500ml的混合溶劑，攪拌加熱，回流2.5h固體全溶，稍冷，加入活性炭1.0g,攪拌回流30min,趁熱過濾,濾液緩慢降溫至35~45°C,加入晶種，攪拌冷卻至-5~5°C析晶3小時，過濾，乙酸乙酯50mLX2洗滌濾餅，濾餅35~450C /-0.095MPa真空干燥12小時，得埃索美拉唑鈉43.lg，精制收率:86.2%, HPLC:99.9%，砜:0.06%, ee%:99.8%，質(zhì)量符合埃索美拉唑鈉進口標準JX20080210。
[0043]實施例11
[0044]在2000mL的三口圓底燒瓶中，加入埃索美拉唑鈉粗品50.0g (HPLC:99.1%，砜:
0.7%，ee%:99.3%)，加入乙醇50mL和乙酸異丙酯500ml的混合溶劑，攪拌加熱，回流2h固體全溶，稍冷，加入活性炭1.0g,攪拌回流30分鐘，趁熱過濾，濾液緩慢降溫至35~45°C，加入晶種，攪拌冷卻至O~10°C析晶6小時,過濾，乙酸異丙酯50mLX2洗漆濾餅,濾餅35~450C /-0.095MPa真空干燥12小時，得埃索美拉唑鈉43.3g，精制收率:86.6%, HPLC:99.7%，砜:0.06%, ee%:99.8%，質(zhì)量 符合埃索美拉唑鈉進口標準JX20080210。
【權(quán)利要求】
1.一種埃索美拉唑鈉的精制方法，該方法包括如下步驟: 1)溶解:將埃索美拉唑鈉粗品溶解于混合溶劑A和B中，加熱回流至埃索美拉唑鈉全溶； 2)析晶:緩慢降溫至20~60°C，加入晶種，邊攪拌邊繼續(xù)降溫至溫度T1為-20~10°C，保溫時間L為I~IOh ; 3)過濾、干燥； 混合溶劑中A為醇類溶劑，B為酮類、酯類或兩者的混合溶劑； 各物質(zhì)的用量為埃索美拉唑鈉粗品:A:B=1:1:5~15 (w/v/v)0
2.如權(quán)利要求1所述的一種埃索美拉唑鈉的精制方法，其特征在于:所述的混合溶劑中A為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求1所述的一種埃索美拉唑鈉的精制方法，其特征在于:所述的混合溶劑中B為丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯中的一種或幾種。
4.如權(quán)利要求1所述的一種埃索美拉唑鈉的精制方法，其特征在于:所述的各物質(zhì)的用量為埃索美拉唑鈉粗品:甲醇:丙酮=1:1:5~15 (w/v/v)0
5.如權(quán)利要求1所述的一種埃索美拉唑鈉的精制方法，其特征在于:所述的各物質(zhì)的用量為埃索美拉唑鈉粗品: 乙醇:丙酮=1:1:5~15 (w/v/v)0
6.如權(quán)利要求5所述的一種埃索美拉唑鈉的精制方法，其特征在于:所述的各物質(zhì)的用量為埃索美拉唑鈉粗品:乙醇:丙酮=1:1:10。
7.如權(quán)利要求1所述的一種埃索美拉唑鈉的精制方法，其特征在于:所述的T1為O~10。。。
8.如權(quán)利要求1-7任一權(quán)利要求所述的一種埃索美拉唑鈉的精制方法,其特征在于:所述的析晶過程中的降溫速度控制在10_60°C /h。
9.如權(quán)利要求8所述的一種埃索美拉唑鈉的精制方法，其特征在于:所述的晶種為光學純度和含量均大于99.9%的埃索美拉唑鈉。
10.如權(quán)利要求1-7任一權(quán)利要求所述的一種埃索美拉唑鈉的精制方法,其特征在于:所述的溶解過程中，在將埃索美拉唑鈉粗品溶解后加入活性炭，回流，熱濾后，繼續(xù)第2)步驟。
【文檔編號】C07D401/12GK103896917SQ201210581178
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月27日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月27日
【發(fā)明者】趙志全, 郭彥玲, 田萌萌, 翟來生 申請人:魯南貝特制藥有限公司