作為蛋白激酶調節(jié)劑的新穎化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了PI3K蛋白激酶調節(jié)劑、其制備方法、含有所述PI3K蛋白激酶調節(jié)劑的藥物組合物和用所述PI3K蛋白激酶調節(jié)劑治療、預防和/或改善激酶介導的疾病或病癥的方法。
【專利說明】作為蛋白激酶調節(jié)劑的新穎化合物
[0001]本申請要求2011年5月4日提交的印度臨時專利申請N0.1542/CHE/2011和2012年I月9日提交的印度臨時專利申請N0.81/CHE/2012的權益，所述每個專利申請據(jù)此均通過引用并入。
【技術領域】
[0002]本發(fā)明提供了 PI3K蛋白激酶調節(jié)劑、其制備方法、含有所述PI3K蛋白激酶調節(jié)劑的藥物組合物和用所述PI3K蛋白激酶調節(jié)劑治療、預防和/或改善激酶介導的疾病或病癥的方法。
[0003]發(fā)明背景
[0004]不久之前，大量研究已致力于發(fā)現(xiàn)和了解與各種疾病相關的酶和生物分子的結構和功能。已經成為廣泛研究課題的一種此類重要的酶類別為蛋白激酶。
[0005]一般而言，蛋白激酶表示一組具有保守結構和催化功能的結構相關的磷?；D移酶。這些酶通過化學添加磷酸基團(磷酸化)修飾蛋白質。磷酸化包括從ATP去除磷酸基團并使其與具有游離羥基的氨基酸連接，例如絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸。磷酸化通常通過改變酶活性、細胞定位或與其它蛋白質的締合引起靶蛋白(底物)的功能變化。所有蛋白質的多達30%可通過 激酶活性修飾。
[0006]根據(jù)作用的底物將這類蛋白質分為子類，例如酪氨酸激酶、絲氨酸/蘇氨酸激酶、組氨酸激酶等。根據(jù)蛋白質的定位還可將這些蛋白質分為受體酪氨酸激酶(RTK)或非受體酪氨酸激酶。
[0007]受體酪氨酸激酶(RTK)具有細胞外部分、跨膜結構域和細胞內部分，而非受體酪氨酸激酶全部在細胞內。通常通過與特異性生長因子(配體)的細胞內相互作用，然后受體二聚化，刺激內在蛋白酪氨酸激酶活性和磷酸化氨基酸殘基來引發(fā)受體酪氨酸激酶介導的信號轉導。隨后的構象變化導致與一系列細胞質信號分子形成復合體并促進大量反應，例如細胞分裂、分化、代謝效應和細胞外微環(huán)境變化。
[0008]已知蛋白激酶控制各種生物過程，例如細胞生長、存活和分化、器官形成和形態(tài)形成、新血管形成、組織修復和再生。除蛋白激酶在正常組織/器官中的功能外，許多蛋白激酶還在許多人類疾病(包括癌癥)中起特殊作用。當調節(jié)異常時，蛋白激酶子類(也稱為致瘤蛋白激酶)可引起腫瘤形成和生成并且有助于腫瘤維持和進展(Blume-Jensen P等，Nature2001,411 (6835):355-365)。迄今，致瘤蛋白激酶代表用于治療干預和藥物研發(fā)最大且最有吸引力的蛋白質靶標之一。
[0009]已經發(fā)現(xiàn)由于對細胞生理學和信號傳導的影響，受體和非受體蛋白激酶均為具有吸引力的小分子藥物發(fā)現(xiàn)的目標。因此蛋白激酶活性調節(jié)異常導致細胞反應改變，包括與癌癥相關的細胞生長不受控。除腫瘤指征外，在大量其它病理學疾病中還牽涉激酶信號傳導改變。這些包括但不限于免疫病癥、心血管病、炎性疾病和退化性疾病。
[0010]對腫瘤生長和存活所需的兩個關鍵細胞過程，細胞增殖和血管生成的調節(jié)是具有吸引力的研發(fā)小分子藥物的目標(Matter A.Drug Disc Technol 2001,6,1005-1024)?？寡苌莎煼ū硎局委煿腆w腫瘤和血管形成調節(jié)異常相關的其它疾病，包括冠心病、糖尿病性視網膜病、牛皮癬和類風濕性關節(jié)炎的潛在重要方法。類似地，預期細胞抗增殖劑減緩或抑制腫瘤生長。
[0011]磷脂酰肌醇(下文縮寫為“PI”)是細胞膜中發(fā)現(xiàn)的許多種磷脂的其中一種。在最近幾年，已清楚PI在細胞內信號轉導中起重要作用。通過3'-磷酸化磷酸肌醇的細胞傳導已牽涉各種細胞過程，例如惡性轉化、生長因子信號傳導、炎癥和免疫力中(Rameh等(1999) J.Biol Chem, 274:8347-8350)。負責生成這些磷酸化信號傳導產物的酶，磷脂酰肌醇3-激酶(也稱為PI3-激酶或PI3K)最初被鑒定為與病毒致癌蛋白相關的活性和磷酸化磷脂酰肌醇(PD的生長因子受體酪氨酸激酶及其肌醇環(huán)3'-羥基處的磷酸化衍生物(Panayotou 等(1992)Trends Cell Biol2:358-60)。[0012]磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是通過生成磷酸肌醇第二信使分子調節(jié)在每種細胞類型中的不同生物功能的酶家族。由于這些磷酸肌醇第二信使的活性通過其磷酸化狀態(tài)來確定，因此作用以修飾這些脂質的激酶和磷酸酶對于正確執(zhí)行細胞內信號傳導事件而言至關重要。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)在肌醇環(huán)的3-羥基殘基處磷酸化脂質(Whitman等(1988)Nature，332:664)以生成磷酸化磷脂(PIP3)，作為募集具有脂質結合結構域(包括普列克底物蛋白同源(PH)區(qū))的激酶的第二信使，例如Akt和磷酸肌醇依賴型激酶-1 (PDKl)15Akt與膜PIP3的結合引起Akt易位至質膜，使Akt與負責活化Akt的TOKl接觸。腫瘤抑制因子磷酸酶、PTEN去磷酸化PJP3并且因此作為Akt活化的負調節(jié)劑。PI3激酶Akt和TOKl在許多細胞過程的調節(jié)中很重要，包括細胞周期調節(jié)、增殖、存活、凋亡和運動并且是例如癌癥、糖尿病和免疫性炎癥等疾病的分子機制的重要組成(Vivanco等(2002)Nature Rev.Cancer2:489 ；Phillips 等(1998)Cancer83:41)。
[0013]PI3K家族由4個不同類別構成:1、11和III類為脂質激酶，而IV類成員為絲氨酸
/蘇氣Ife蛋白激酶。
[0014]PI3K I類家族成員為調節(jié)性二聚體和催化亞單位。I類家族由4種經催化亞單位 α、β、Y 和 δ 確定的同種型組成(見 Engelman JA, Nat Rev Genet2006 ；7:606-19 ；Carnero A, Curr Cancer Drug Targets2008 ;8:187-98 ;Vanhaesebroeck B, TrendsBiochem Sci2005 ;30:194-204)。I類可細分為兩個亞類:1a，由pllO α、β和δ和調節(jié)亞單位(ρ85、ρ55或ρ50)組合形成,和lb, pllO Y和plOl調節(jié)亞單位形成。調節(jié)亞單位P85含有與磷酸酪氨酸結合并將連接的催化亞單位pi 10引入位于受體周圍膜中的復合體中的Src同源2結構域。由生長因子和使催化亞單位靶向膜的胰島素誘導PI3K的活化，在膜中PI3K與其底物(主要是PIP2)緊密靠近。或者，結合GTP結合性Ras可以不依賴p85的方式結合并活化PllO亞單位。I類磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇環(huán)的D3位置磷酸化磷脂酰肌醇酯(PI)，生成脂質第二信使(PIP)的脂質激酶。具有PI3K活性的產物，主要是PI (3,4, 5) -P3 (PIP3)在靜止細胞中以低水平存在，但在細胞刺激期間快速生成并且牽涉調節(jié)若干生物反應，包括有絲分裂發(fā)生、細胞凋亡、囊泡轉運和細胞骨架重排。PIP3水平升高的結果是3-磷酸肌醇依賴型蛋白激酶-1及其底物AKT活化，從而觸發(fā)所述途徑的多數(shù)生物活性。染色體IO(PTEN)上的磷酸酶和張力蛋白同源物為通過將PIP3去磷酸化為PI(4，5)-P2(PIP2)構成途徑的主要負調節(jié)劑的脂質磷酸酶。II類展現(xiàn)出在體外磷酸化PI和P1-4磷酸鹽的能力。僅由Vps34成員組成的III類在位置3處磷酸化PI，生成PI3-磷酸鹽。Vps34已牽涉蛋白質的高爾基體轉運、雷帕霉素革巴蛋白(mTOR)的自體吞曬和通過氨基酸活化(見Backer JM.Biochem J2008 ;410:1-17)。這些類別通常對I類PI3K抑制劑有抗性。然而，IV類很重要，因為IV類構成I類抑制劑的主要交叉活性蛋白。這種類別包括信號轉導和DNA損傷反應中牽涉的酶，例如mTOR、DNA依賴型蛋白激酶(DNA-PK)或ATM。該第4類PI3K相關酶類含有與PI3K相似的催化核心，這可說明受I類“選擇性”化合物的交叉抑制。然而，尤其是鉸鏈區(qū)的小差異和PI3K相關結構的溶解可能導致不同橫向同源物選擇性 PI3K 成員微調(見 Expert Opin.1nvestig.Drugs (2009) 18 (9):1265-1277)。
[0015]現(xiàn)有相當多的證據(jù)表明Ia類PI3K酶直接或間接有助于各種人癌癥中的腫瘤生成(Vivanco 和 Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2,489-501)。例如，pilOa 亞單位在一些腫瘤中擴增，例如卵巢腫瘤(Shayesteh等，Nature Genetics.1999,21:99-102)和子宮頸腫瘤(Ma等，Oncogene, 2000，19:2739-2744)。最近，活化pilOa催化位點內的突變與各種其它腫瘤相關，例如結腸直腸區(qū)的腫瘤和乳房和肺部腫瘤(Samuels等，Science,2004，304，554)。在癌癥，例如卵巢和結腸癌中還鑒定出了 ρ85α中的腫瘤相關突變(Philp等，Cancer Research，2001，61，7426-7429)。除直接效應外，據(jù)信Ia類PI3K的活化有助于在信號傳導途徑上游發(fā)生的腫瘤生成事件，例如經由配體依賴型或非配體依賴型活化受體酪氨酸激酶、GPCR系統(tǒng)或整聯(lián)蛋白(Vara等，Cancer Treatment Reviews, 2004, 30,193-204)。這種上游信號途徑的實例包括各種腫瘤中導致PI3K介導的途徑活化的受體酪氨酸激酶Erb2過表達(Harari等，Oncogene, 2000,19,6102-6114)和致癌基因Ras過表達(Kauffmann-Zeh 等，Nature，1997，385，544-548)。另外，Ia 類 PBK 可能間接有助于由各種下游信號事件引起的腫瘤生成。例如，喪失催化PI(3，4，5)P3轉化回PI(4，5)P2的PTEN腫瘤抑制因子磷酸酶的作用通過解除對PI3K介導的PI(3，4，5)P3生成的調節(jié)與大量腫瘤相關(Simpson 和 Parsons，Exp.Cell Res..2001，264，29-41)。而且，據(jù)信增大其它 PI3K介導的信號事件的效應，(例如)通過活化Akt而導致各種癌癥(Nicholson和Anderson,Cellular Signalling, 2002，H,381-395)。
[0016]除介導腫瘤細胞中的增殖和存活信號傳導作用外，還有很好的證據(jù)是Ia類PI3K酶還通過其在腫瘤相關基質細胞中的作用有助于腫瘤生成。例如，已知PI3K信號在響應于促血管生成因子(例如VEGF)介導內皮細胞中的血管生成事件中起重要作用(Abid等，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.，2004，24，294-300)。因為 I 類 PI3K 酶還牽涉移動性和移動遷移(Sawyer, Expert Opinion Investig.Drugs, 2004, JJ., 1-19), ΡΙ3Κ^φ制劑應通過抑制腫瘤細胞侵入和轉移提供治療益處。
[0017]另外，I類ΡΙ3Κ酶在調節(jié)具有ΡΙ3Κ活性，有助于炎癥細胞促腫瘤生成效應的免疫細胞中起重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)。這些發(fā)現(xiàn)表明I類PI3K酶的藥理學抑制劑應具有治療各種形式的癌癥疾病的治療價值，包括固體腫瘤(例如癌和肉瘤)、白血病和淋巴惡性腫瘤。尤其，I類PI3K酶的抑制劑應具有治療(例如)乳腺癌、結腸直腸癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌和支氣管肺泡性肺癌)和前列腺癌，和膽管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸外陰癌和白血病(包括ALL和CML)、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤的治療價值。
[0018]Romina Marone 等的新近評論 Biochimica et BiophysicaActal784(2008) 159-185，描述了對細胞生長、存活和增殖有積極影響的PI3K信號級聯(lián)的活化。PI3K信號的組成性上調可對細胞有有害影響，導致增殖不受控、移動增強和不依賴粘附生長。這些事件不但促成惡性腫瘤形成，而且促成炎性和自身免疫性疾病發(fā)展，表明PI3K在各種疾病，包括慢性炎癥和變態(tài)反應、心血管疾病、癌癥和代謝失調中起作用。
[0019]PI3激酶/Akt/PTEN途徑的若干組分牽涉腫瘤形成中。除生長因子受體酪氨酸激酶外，整聯(lián)蛋白依賴型細胞粘附和G蛋白偶聯(lián)受體通過銜接分子直接和間接活化PI3激酶。在許多惡性腫瘤中已經確定了 PTEN的功能喪失(p53后，癌癥中最常見的突變腫瘤抑制基因)，PI3激酶中致癌基因突變(Samuels等(2004) Science304:554)、PI3激酶擴增和Akt過表達。另外，通過刺激胰島素樣生長因子受體，經PI3激酶/Akt途徑的持續(xù)信號是抵抗表皮生長因子受體抑制劑，例如AG1478和曲妥珠單抗的機制。在接觸、乳房、大腦、肝臟、卵巢、胃、肺部和頭頸固體腫瘤中已經多次發(fā)現(xiàn)PilOa的致癌基因突變。在成膠質細胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸癌、肝細胞癌和甲狀腺癌中發(fā)現(xiàn)了PTEN異常。
[0020]當用各種激動劑處理細胞時，ΡΙ3激酶活化的主要產物，磷脂酰肌醇_3，4，5-三磷酸(ΡΙΡ3)的水平就升高。因此，認為ΡΙ3激酶活化牽涉大量細胞反應中，包括細胞生長、分化和細胞凋亡(Parker 等(1995) Current Biology, 5:577-99 ;Yao 等(1995) Science, 267:2003-05)。雖然PI3激酶活化之后生成的磷酸化脂質的下游靶標尚未清楚表征，但是不斷有證據(jù)表明當與各種磷脂酰肌醇脂結合時，含有普列克底物蛋白(pleckstrin)同源結構域和 FYVE 指結構域的蛋白質活化(Sternmark 等(1999) J Cell Sci, 112:4175-83 ；Lemmon等(1997) Trends Cell Biol, 7:237-42) ? 在體外，由 PIP3 直接活化蛋白激酶 C(PKC)的一些同種型，并且已經證實PKC相關蛋白激酶由PI3激酶活化(Burgering等(1995)Nature,376:599-602)。
[0021]PI3激酶似乎還 牽涉白細胞活化。已經證實p85相關的PI3激酶活性與⑶28的細胞質結構域在物理上相關，CD28是響應于抗原活化T細胞的重要共刺激分子(Pages等(1994) Nature, 369:327-29 ；Rudd, (1996) Immunity4:527-34)。通過 CD28 刺激 T 細胞降低了經抗原活化的閾值并且增加了增殖反應的程度和持續(xù)時間。這些效應與大量基因的轉錄增加有關，包括為重要T細胞生長因子的白細胞介素-2 (IL2) (Fraser等(1991) Science,251:313-16)。⑶28突變以致不可再與PI3激酶相互作用，導致不能引發(fā)IL2生成失敗，這表明PI3激酶在細胞活化中的關鍵性作用。
[0022]抑制I類PI3激酶誘導細胞凋亡，阻斷腫瘤誘導的體內血管生成，并且增強某些腫瘤的放射敏感性。至少兩種化合物，LY294002和渥曼青霉素(wortmannin),已經廣泛用作PI3激酶抑制劑。然而，這些化合物為非特異性PI3K抑制劑，因為它們未對I類PI3激酶的4個成員加以區(qū)別。例如，渥曼青霉素對各種I類PI3激酶的每一種的IC50值在1-1OnM范圍之內(美國專利N0.6,703,414)。LY294002 (2-(4-嗎啉基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮)是眾所周知的I類PI3激酶的特異性抑制劑并且具有抗癌性(Chiosis等(2001)Bioorganic & Med.Chem.Lett.11:909-913 ；Vlahos 等(1994)J.Biol.Chem.269(7):5241-5248 ;Walker 等(2000)Mol.Cell6:909-919 ;Fruman 等(1998)Ann Rev Biochem，67:481-507)。
[0023]屬于世界各地各研究組的專利文獻包括若干此類專利和/或專利申請，即US6, 608, 056 ；US6, 608, 053 ；US6, 838，457 ；US6, 770, 641 ；US6, 653，320 ；US6, 403, 588 ；W02004017950 ；US200409256I ；W0200400749I ；W02004006916 ；W02003037886 ；US2003149074 ；W02003035618 ；W02003034997 ；US2003158212 ；EP1417976 ；US2004053946 ；JP2001247477 ；JP08175990 JP08176070).W097/15658, US7,173，029 ；US7, 037, 915 ；US6, 703, 414 ；W02006/046031 ；W02006/046035 ；W02006/046040 ；W02007/042806 ；W02007/042810 ；W02004/017950 ；US2004/092561 ；W02004/007491 ；W02004/006916 ；W02003/037886 ；US2003/149074 ；W02003/035618 ；W02003/034997 ；包括 pilOa 結合活性，US2008/0207611 ；US2008/0039459 ；US2008/0076768 ；W02008/073785 ；W02008/070740 ；US20090270430A1 ；US2006270673A1 W0200912921 IAl ；US20090263398A1 ；US20090263397A1 ；W02009I29259A2 ；US7605160 ；US7605 155 ；US7608622 ；US20090270621 ；US20090270445 ；US20090247567A1 ；US7592342 ；US20090239847A1 ；US7595320 ；US20090247538A1 ；US20090239936A1 ；US7595330 ；US20090239859A1 ；W02009117482A1W02009117097A1 ；US20090247565A1 ；W02009120094A2 ；US20090258852A1 ；US7601724 ；W02009126635A1 ；US7601718 ；US7598245 ；US20090239859A1 ；US20090247554 ；US20090238828 ；W02009114874A2 ；W02009114870A2US20090234132A1 ；W02009112565A1 ；US20090233950A1 ；US20090233926A1 ；US7589101 ；W02009111547A1 ；W02009111531A1 ；W02009109867A2 和 W02009105712A1。
[0024]Pixu Liu 等(Nature Reviews Drug Discovery,2009,8,627-644) ；NathanT.等(Mol Cancer Ther., 2009 ；8 (I) 2009 年 I 月)；Romina Marone 等(Biochimica etBiophysica Actal784 (2008) 159-185)和 B.Markman 等(2009 年 8 月公布的 Annals ofoncology Advan ce access)已經給出了關于PI3K和相關蛋白激酶途徑的評論和研究。出于各種目的，將所有這些專利和/或專利申請和文獻公開內容作為參考整體并入本文。
[0025]對小分子激酶調節(jié)劑的需要仍未滿足并且迫切需要，以便調控和/或調節(jié)激酶，尤其是PI3K和相關蛋白激酶的轉導，以治療與激酶介導的事件相關的疾病和病癥。
[0026]本文進一步參考了 2010年11月3日提交的國際專利申請N0.PCT/IB2010/002804和2010年11月3日提交的美國專利申請N0.12/938，609，其整體公開了 2，3 二取代-4H-色烯-4-酮并且出于各種目的通過引用整體并入本文。
[0027]發(fā)明概述
[0028]本發(fā)明涉及可用作PI3K蛋白激酶調節(jié)劑并且尤其可用作PI3K抑制劑的化合物。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物具有式:
[0029]
【權利要求】
1.一種式中化合物
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R獨立地選自鹵素、氰基、經取代或未經取代的CV6烷基、經取代或未經取代的烷氧基、經取代或未經取代的C2_6烯基、經取代或未經取代的C2_6炔基、經取代或未經取代的C3_8環(huán)烷基和經取代或未經取代的雜環(huán)基團。
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中R為氟代、甲基、甲氧基或嗎啉。
4.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中Cy1選自經取代或未經取代的芳基和經取代或未經取代的雜芳基。
5.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中Cy1選自
6.根據(jù)權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R1和R2獨立表示氫或經取代或未經取代的C^6烷基。
7.根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的化合物，其中L1不存在或選自-S(ZO)q-或-NIf-。
8.根據(jù)權利要求7所述的化合物，其中q為0，L1不存在或L1為_NH_。
9.根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的化合物，其中Cy2選自經取代或未經取代的雜環(huán)基團和經取代或未經取代的雜芳基。
10.根據(jù)權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中L1-Cy2選自
11.根據(jù)權利要求1-10中任一項所述的化合物，其中L1-Cy2選自
12 略
13.一種式(IA-VI)的化合物
14.一種式(IA-VIII)的化合物

15.根據(jù)權利要求10和12-14中任一項所述的化合物，其中R3為氫、鹵素、氰基、經取代或未經取代的烷基、經取代或未經取代的炔基、經取代或未經取代的雜環(huán)基、經取代或未經取代的芳基或經取代或未經取代的雜芳基。
16.根據(jù)權利要求15所述的化合物，其中R3選自
17.根據(jù)權利要求15所述的化合物，其中R3選自
18.根據(jù)權利要求13所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的R’和R”選自氫或Cm烷基，或-NR’ R” 一起連接形成經取代或未經取代的飽和或不飽和3-10元環(huán)，所述環(huán)可任選地包括可相同或不同且選自O、NRf (其中Rf為氫或經取代或未經取代的烷基)或S的雜原子。
19.根據(jù)權利要求18所述的化合物，其中每次出現(xiàn)的R’和R”選自氫或甲基，或-NR’R”一起選自
20.根據(jù)權利要求14所述的化合物，其中X為CR3并且每次出現(xiàn)的R3獨立地為氫、鹵素、羥基或NH2。
21.根據(jù)權利要求20所述的化合物，其中R3為氫或氟代。
22.一種化合物，其選自: 2-(6-氨基-911-嘌呤-9-基)甲基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-4H-色烯-4-酮；2-((4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-3- (3-氟苯基)-5-甲氧基-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)甲基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-((4-氨基-3-(3-氟-5-羥苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)甲基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-lH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶 _1_ 基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶 _1_ 基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3_(1H-吡唑-4-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(苯并呋喃-2-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1- (9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (+)-2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (-)-2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (1H-吡唑-4-基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-異丙基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(2-羥乙基氨基)苯基)-lH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟 苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(異丙基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-( 二甲氨基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)_1H_吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-( 二甲氨基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-乙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-異丙基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-嗎啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-( 二甲氨基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(哌啶-1-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(6-異丙氧基吡啶-3-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(甲硫基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯； 2-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯； 2-(1-(4-氨基-3-(4-(1- 二苯甲基氮雜環(huán)丁烷-3-基氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-(氧雜環(huán)丁-3-基氧基)苯基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(吡咯烷-1-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； N- (4- (4-氨基-1-(1- (5-氟-3- (3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)異丁酰胺； 2-(1-(4-氨基-3-(4-異丁苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-異丙氧-3-甲苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-(5,6-二氫-4H-1，3-噁嗪-2-基)苯基)-lH_ 吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺；4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟-N-異丙基苯甲酰胺； 2-(1-(4-氨基-3-(4-(5-(甲氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； N- (4- (4-氨基-1- (1-(5-氟-3- (3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)芐基)甲磺酰胺； 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-異丙基苯磺酰胺； 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-N-環(huán)丙基苯磺酰胺； 2-(1-(4-氨基-3-(2-異丙氧基嘧啶-5-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (R) / (S) -2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-lH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯磺酰胺； 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)噻吩-2-羧酸甲酯； 2-(1-(4-氨基-3-(5-甲基噻吩-2-基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 4-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯甲酸甲酯； 2-(1- (9H-嘌呤-6-基氨基)丙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-羥基丙-1-炔基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (S) / (R)-2-(l-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮4-甲基苯磺酸酯； (+) -2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1- (9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (R) / (S) -2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-lH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3，5-二甲苯基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-(甲氧基甲基)苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)呋喃-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯； .2-(1-(4-氨基-3-(2，4-二甲基噻唑-5-基)-lH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； .2-(1-(4-氨基-3-(5-(嗎啉甲基)噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； .2-(1-(4-氨基-3-(4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (-)-2-(1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；.2-(1-(4-氨基-3-(I，3- 二甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； .2-(1-(4-氨基-3-(2，3- 二甲基-2H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； N- (4- (4-氨基-1-(1- (5-氟-3- (3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)異丁酰胺； N- (4- (4-氨基-1-(1- (5-氟-3- (3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-氟苯基)乙酰胺； .2-(1-(4-( 二甲氨基)-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； .5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-4-(甲氨基)-lH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； .5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-4-嗎啉-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； N-(2-氟-4-(1-(1-(5-氟-3-(4-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯_2_基)乙基)_4_嗎啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)異丁酰胺； N-(2-氟-4-(1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯_2_基)乙基)_4_嗎啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)異丁酰胺； (S) / (R)-2-(l-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮硫酸鹽； (S) / (R)-2-(l-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (S) / (R)-2-(l-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮樟腦磺酸鹽； .2-(1-(4-氨基-3-(4-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (1H-吡唑-4-基)-4H-色烯-4-酮； .2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； .2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (S)-2-(1-(4-氨基-3-(4-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基)-lH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- (4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-( 二甲氨基)-3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-嗎啉基苯基)-4-(甲氨基)-lH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； (R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； (S)-2-(1-(4-氨基-3-(4-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3- 苯基-4H-色烯-4-酮； (R)-2-(1-(4-氨基-3-(4-( 二氟甲氧基)-3-氟苯基)-lH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基-4H-色烯-4-酮； (+)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (-)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-4-(甲氨基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-1-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(4-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 5-氟-3- (4-氟苯基)-2-(1-(6-嗎啉-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮； 5-氟-3- (4-氟苯基)-2-(1-(6- (4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(6-(二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 5-氟-3- (3-氟苯基)-2-(1- (3- (3-甲基-1H-吲唑-6-基)-4-嗎啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-嗎啉基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (+)-2-(1-(4-氨基-3-(4-異丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (-)-2-(1-(4-氨基-3-(4-異丙氧-3-甲苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(S) / (R)-5-氟-2-(1-(3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-4-嗎啉-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(6-嗎啉-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-3- (3-氟苯基)-5-嗎啉-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-嗎啉-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 6-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)異吲哚啉-1-酮； 5-(4-氨基-1-(1-(5-氟-3-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)異吲哚啉-1-酮； 2-(1-(3-(4-乙酰基-3-氟苯基)-4-氨基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；
5-氟-3- (3-氟苯基)-2-(1-(6- (4-甲基哌嗪-1-基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-4H-色烯-4-酮； (S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (R)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氯-4-嗎啉基苯基)-1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； N- (3- (4-氨基-1-(1- (5-氟-3- (3-氟苯基)-4-氧代-4H-色烯-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)苯基)甲磺酰胺； (S) -2- (1- (6- ( 二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (R) -2- (1- (6- ( 二甲氨基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1- (9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3- (2-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)乙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)丙基)-5-氟-3- (3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (S)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(2-甲氧基-9H-嘌呤_6_基氨基)乙基)-4H-色烯-4-酮； (R)-5-氟-3-(3-氟苯基)-2-(1-(2-甲氧基-9H-嘌呤_6_基氨基)乙基)-4H-色烯-4-酮；(S)/ (R)-5-氟-2-(1-(2-氟-9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮； (S)/ (R)-2-(l-(4-氨基-3-(3-氟-4-異丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-甲基-3-苯基-4H-色烯-4-酮； 2-(l-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基)-5-氟-3-鄰甲苯基-4H-色烯-4-酮； 及其藥學上可接受的鹽。
23.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1-22中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體。
24.根據(jù)權利要求23所述的藥物組合物，其進一步包含一種或多種選自以下的附加治療劑:抗癌劑、抗炎劑、免疫抑制劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組胺劑、止痛劑及其混合物。
25.—種抑制細胞中存在的PI3激酶的催化活性的方法，其包括使所述細胞與有效量的根據(jù)權利要求1-22中任一項所述的化合物接觸。
26.根據(jù)權利要求25所述的方法，其中所述抑制在患有為癌癥、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神經系統(tǒng)疾病、代謝疾病、呼吸疾病、血栓形成或心臟病的疾病或病癥的受試者中發(fā)生。
27.根據(jù)權利要求1-22中任一項所述的化合物在生產治療將受益于抑制激酶催化活性的疾病、病癥或病狀的藥劑中的用途。
28.根據(jù)權利要求27所述的化合物的用途，其中所述激酶為PI3激酶。
29.一種用于治療PI3K相關疾病或病癥的治療方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的根據(jù)權利要求1-22中任一項所述的化合物的步驟。
30.根據(jù)權利要求29所述的方法，其進一步包括同時或依次向有需要的受試者施用至少一種其它抗癌劑、抗炎劑、免疫抑制劑、類固醇、非類固醇抗炎劑、抗組胺劑、止痛劑或其混合物的步驟。
31.根據(jù)權利要求29或30所述的方法，其中所述PI3K相關疾病、病癥或病狀為免疫系統(tǒng)相關疾病、牽涉炎癥的疾病或病癥、癌癥或其它增生性疾病、肝臟疾病或病癥或腎臟疾病或病癥。
32.根據(jù)權利要求29或30所述的方法，其中所述PI3K相關疾病、病癥或病狀選自炎癥、腎小球性腎炎、葡萄膜炎、肝臟疾病或病癥、腎臟疾病或病癥、慢性阻塞性肺病、類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸病、脈管炎、皮炎、骨關節(jié)炎、炎癥性肌肉疾病、過敏性鼻炎、陰道炎、間質性膀胱炎、硬皮病、骨質疏松癥、濕疹、同種或異種移植、移植排斥、移植物抗宿主病、紅斑狼瘡、肺纖維化、皮肌炎、甲狀腺炎、重癥肌無力、自身免疫性溶血性貧血、囊腫性纖維化、慢性復發(fā)性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、變應性結膜炎、肝炎、特應性皮炎、哮喘、干燥綜合征、器官移植排斥、多發(fā)性硬化、格-巴二氏綜合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性貧血、惡性貧血、自身免疫性血小板減少癥、顳動脈炎、抗磷脂綜合征、脈管炎，例如韋格納肉芽腫、白塞氏病、牛皮癬、皰疹樣皮炎、尋常型天皰瘡、白癲風、克羅恩氏病、結腸炎、潰瘍性結腸炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、I型或免疫介導的糖尿病、格雷夫斯氏病、橋本氏甲狀腺炎、自身免疫性卵巢和睪丸炎、自身免疫性腎上腺疾病、全身性紅斑狼瘡、多肌炎、皮肌炎、強直性脊柱炎、移植排斥、皮膚移植排斥、關節(jié)炎、與骨吸收增加相關的骨??；回腸炎、巴雷斯特綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性氣道疾??；角膜營養(yǎng)不良、沙眼、盤尾絲蟲病、交感性眼炎、眼內炎；齒齦炎、牙周炎；肺結核；麻風；尿毒癥并發(fā)癥、腎??；硬化性皮炎、牛皮癬、神經系統(tǒng)的慢性脫髓鞘病、AIDS相關的神經退化、阿耳茨海默氏病、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化、病毒或自身免疫性腦炎；自身免疫失調、免疫-復合性脈管炎、全身性紅斑和狼瘡；全身性紅斑狼瘡(SLE);心肌病、缺血性心臟病高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、先兆子癇；慢性肝衰竭、大腦和脊髓外傷和癌癥。
33.根據(jù)權利要求29或30所述的方法，其中所述PI3K相關疾病、病癥或病狀選自淋巴系的造血腫瘤，白血病、急性淋巴細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin' s lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinslymphoma)、毛細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系的造血腫瘤，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、前髓細胞白血?。话螂装?、乳腺癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、小細胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌、皮膚癌、鱗狀細胞癌；間充質細胞來源的腫瘤，纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤；中樞和周圍神經系統(tǒng)腫瘤，星細細胞瘤、成神經細胞瘤、神經膠質瘤、神經鞘瘤；黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色性干皮病、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波濟氏肉瘤。
34.根據(jù)權利要求32所述的方法，其中所述PI3K相關疾病、病癥或病狀選自慢性阻塞性肺病、哮喘、類風濕性關節(jié)炎、慢性支氣管炎、炎癥性腸病、過敏性鼻炎、紅斑狼瘡和潰瘍性結腸炎。
35.根據(jù)權利要求33所述的方法，其中所述PI3K相關疾病、病癥或病狀選自淋巴系的造血腫瘤，白血病、急性淋巴細胞白血病、急性淋巴母細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系的造血腫瘤，急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征、前髓細胞白血病或包括郁積型多發(fā)性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、漿細胞白血病、孤立性漿細胞瘤和髓外漿細 胞瘤的多發(fā)性骨髓瘤。
36.根據(jù)權利要求33或35所述的方法，其中所述PI3K相關疾病、病癥或病狀選自慢性淋巴細胞白血病(CLL);非霍奇金淋巴瘤(NHL);急性骨髓白血病(AML);多發(fā)性骨髓瘤(MM)、小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)和惰性非霍奇金淋巴瘤(1-NHL)。
37.一種化合物，其選自式(8)-(10)、(12)、(14)和(15)
38.一種化合物，其選自
【文檔編號】C07D473/34GK103702989SQ201280031627
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2012年5月4日 優(yōu)先權日:2011年5月4日
【發(fā)明者】達納帕蘭·納加拉特納, 斯瓦魯普·庫馬爾·V·S·瓦卡拉恩卡, 買雅潘·木特胡帕拉尼亞潘, 斯里坎坦·維斯瓦納德哈, 戈文達拉朱盧·巴布, 普拉尚·卡希納特·巴瓦拉 申請人:理森制藥股份公司