專利名稱：一種色滿類化合物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及色滿類衍生物、制備方法與作為抗心律失常藥物的應(yīng)用，屬于抗心律失常藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心律失常指心律起源部位、心搏頻率、節(jié)律以及沖動傳導(dǎo)等任一項異常所引起的心臟節(jié)律的異常。隨著心血管病的快速上升，心律失常發(fā)生率相應(yīng)增多，約占心血管疾病的20%。臨床常見的心律失常有竇性心動過速、竇性心動過緩、期前收縮(早博)、陣發(fā)性室上性心動過速、陣發(fā)性室性心動過速及房室傳導(dǎo)阻滯等表現(xiàn)及沖動傳導(dǎo)等任一項異常所引起的心臟節(jié)律的異常。根據(jù)Vaughan Williams分類法，目前的抗心律失常藥物可分為四類1類為鈉通道阻滯藥，II類為β受體阻斷藥，III類為延長動作電位時程(APD)和有效不應(yīng)期(ERP)的藥物，IV類為鈣通道阻滯藥。I類抗心律失常藥可能增加心肌梗死后高危病人的病死率，因而人們把注意力更多集中到III類抗心律失常藥物上來，III類抗心律失常藥物胺碘酮、索他洛爾由于對多種離子通道有阻斷作用，抗心律失常作用強、適用范圍廣、不良反應(yīng)相對較小，成為抗心律失常藥的選擇熱點，使抗心律失常藥明顯地從I類轉(zhuǎn)向III類。III類抗心律失常藥物可通過作用在hERG K+通道，延長動作電位時程，延長有效不應(yīng)期，從而發(fā)揮抗心律失常作用。III類抗心律失常藥物的作用機制為特異性地延遲整流性鉀電流(Ik)，包括快速激活鉀通道電流(1&)，慢速激活鉀通道電流(Iks)，延長心肌動作電位時程(APD)及有效不應(yīng)期(ERP)，有效地終止各種微折返。目前對于III類抗心律失常藥物有兩種分類方法。—種是根據(jù)阻滯鉀電流類型的不同，可以分為三類(1)單純型Ifc阻滯劑，這類藥物僅阻滯，該類選擇性阻滯劑存在以下缺點負(fù)性頻率依賴性，即心率慢時，藥物對APD的延長作用很明顯，而當(dāng)心率加快時對APD的延長效應(yīng)減弱，甚至消失。另一方面，APD的過度延長使Ca2+在2相平臺期內(nèi)流增多，引發(fā)早后電位(EarlyAfterDepolarization, EAD),易惡化為室顫。故當(dāng)心率慢時，APD的延長呈失控性，造成尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(Torsadede points, Tdp),這是該類抗心律失常藥物產(chǎn)生嚴(yán)重致心律失常副作用的主要原因；在心律加快及激動β_受體時，該類藥物的抗心律失常作用減弱。這是由于1&被阻滯后心臟QT波延長，使APD及ERP明顯縮短，進而引起慢速激活鉀通道電流(Iks)強烈的上調(diào)反應(yīng)所致。代表藥物主要有索他洛爾(sotalol)、多非利特(dofetilide)、司美利特(sematilide)、阿英蘭特(almokalant)、ibutilide、E-4031、MK-4999和MS-551等。(2)單純型Iks阻滯劑，這類藥物僅阻滯Iks，具有正性頻率依賴性，即心率增加時對APD和ERP延長作用明顯，而在心率減慢時對APD和ERP的延長作用減弱，致心律失常作用弱于1&阻滯劑。因此其安全性高于單純型Ifc阻滯劑。(3)復(fù)合型III類抗心律失常藥物，該類藥物可同時阻滯1&和Iks，病變心肌中涉及多種離子通道病變，胺碘酮的療效和安全性已在臨床上得到證實，所以以胺碘酮為代表的復(fù)合型III類抗心律失常藥物對多離子通道進行調(diào)節(jié)成為目前研究的熱點，研究表明胺碘酮對IK、INa、1&及α、β受體均有阻滯作用。復(fù)合型III類抗心律失常藥物又可分為4大類①無鈣通道阻滯作用類，如Tedisamil 有阻滯鈣通道作用類，如Azimilide、胺碘酮、BRL232872等；③有β受體阻滯作用類，如d2索他洛爾、胺碘酮等；④有α受體阻滯作用類，如胺碘酮、CPU286017等。目前抗心律失常藥物的主要研究方向是尋求藥效好且無致心律失常副作用的復(fù)合型抗心律失常藥。復(fù)合型抗心律失常藥包括(I)同時阻滯快速激活鉀通道電流(1&)和慢速激活鉀通道電流(Iks)的藥物；(2)同時阻滯快速激活鉀通道電流(Ifc)和其它離子通道的藥物。眾所周知，作為跨膜離子通道，1&鉀通道(hERG離子通道)和Iks鉀通道(KvLQTl或稱KCNQl)的三維結(jié)構(gòu)很難進行直接測定，因此從配體結(jié)構(gòu)的角度對Ifc和Iks鉀通道阻滯劑分子進行設(shè)計，成為了此類化合物合理設(shè)計的主要內(nèi)容。為了進一步保證所設(shè)計的化合物能與和Iks延遲整流鉀通道結(jié)合，選取新設(shè)計的化合物重新進行分子建模，經(jīng)分子對接、分子力學(xué)和分子動力學(xué)模擬等進行化合物優(yōu)化，以驗證其優(yōu)勢構(gòu)象是否與Ifc和Iks延遲整流鉀通道的活性位點吻合。新設(shè)計的化合物在與Ifc和Iks延遲整流鉀通道結(jié)合時，都可與結(jié)合位點左右的殘基產(chǎn)生強烈的疏水、陽離子-η和η - η等作用，而且更有令人振奮的是，新引入的三氮唑結(jié)構(gòu)還可以與結(jié)合位點產(chǎn)生氫鍵作用，這可能提高目標(biāo)化合物對1&和Iks延遲整流鉀通道的親和力。本專利綜合運用基于靶點結(jié)構(gòu)和基于配體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計方法，總結(jié)歸納具有對和Iks鉀通道阻滯作用的化合物特征及其余的通道結(jié)合模式信息，同時結(jié)合藥物的類藥性原則和ADMET性質(zhì)等原則，設(shè)計、合成具有全新結(jié)構(gòu)類型的抗心律失常藥一三氮唑類化合物，并對其生物活性進行系統(tǒng)評價，以期獲得研究抗心律失常的工具藥分子，并獲得高選擇性的新型抗心律失常藥物先導(dǎo)化合物，為進一步的抗心律失常藥物研發(fā)奠定基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種色滿類化合物及其制備方法以及在制備抗心律失常藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明針對Ifc和Iks延遲整流鉀通道，利用計算機輔助藥物設(shè)計原理設(shè)計合成出一系列新型色滿類及其鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)通式如下為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案一種色滿類化合物，具有結(jié)構(gòu)通式(I )或其鹽酸鹽
權(quán)利要求
1.一種色滿類化合物，具有結(jié)構(gòu)通式(I)所述的化合物或其鹽酸鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的色滿類化合物，其特征在于，式中R為CV3烷基，氟，氯，溴，或CV3烷氧基；X為4-叔丁氧基羰基哌嗪基，4-甲基哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，苯基哌嗪基，或鄰甲氧基苯基喊嚷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的色滿類化合物，其特征在于，是下述化合物 N-(6-氟-4-色滿基)-2-[4-(4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺(8a-l)， N-(6-氟-4-色滿基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺(8a-2)， N-(6-氟-4-色滿基)-2-(4-嗎啉基甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑)-乙酰胺鹽酸鹽(8a-3)， N- (6-氟-4-色滿基)-2- (4-哌啶基甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑)-乙酰胺鹽酸鹽(8a~4), N- (6-氟-4-色滿基)-2- [4- (4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺鹽酸鹽(8a-5)， N-(6-氟-4-色滿基)-2-[4-((4_叔丁氧羰基)哌嗪基)甲基-1_1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺鹽酸鹽(8a-6)， N-(6-氯-4-色滿基)-2-[4-(4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺(8b-l)， N-(6-氯-4-色滿基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺(8b-2)， N-(6-氯-4-色滿基)-2-(4-嗎啉基甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑)-乙酰胺鹽酸鹽(8b-3)， N- (6-氯-4-色滿基)-2- (4-哌啶基甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑)-乙酰胺鹽酸鹽(8b-4)， N- (6-氯-4-色滿基)-2- [4- (4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺鹽酸鹽(8b-5)， N-(6-氯-4-色滿基)-2-[4-((4_叔丁氧羰基)哌嗪基)甲基-1_1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺鹽酸鹽(8b-6)， N-(6-溴-4-色滿基)-2-[4-(4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺(8c-l)， N-(6-溴-4-色滿基)-2-[4-[(2_甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺(8c-2), N-(6-溴-4-色滿基)-2-(4-嗎啉基甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑)-乙酰胺鹽酸鹽(8c-3)， N-(6-溴-4-色滿基)-2-(4-哌啶基甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑)-乙酰胺鹽酸鹽(8c-4)， N- (6-溴-4-色滿基)-2- [4- (4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺鹽酸鹽(8c-5)， N-(6-溴-4-色滿基)-2-[4- ((4-叔丁氧羰基)哌嗪基)甲基-1_1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺鹽酸鹽(8c-6)， N- (6-甲氧基-4-色滿基)-2- [4- (4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺(8d_l), N-(6-甲氧基-4-色滿基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺(8d-2)， N-(6-甲氧基-4-色滿基)-2-(4-嗎啉基甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑)-乙酰胺鹽酸鹽(8d-3)， N-(6-甲氧基-4-色滿基)-2-(4-哌啶基甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑)-乙酰胺鹽酸鹽(8d-4)， N-(6-甲氧基-4-色滿基)-2-[4-(4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺鹽酸鹽(8d-5)， N-(6-甲氧基-4-色滿基)-2-[4- ((4-叔丁氧羰基)哌嗪基)甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺鹽酸鹽(8d-6)， N- (6-甲基-4-色滿基)-2- [4- (4-苯基哌嗪基)甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺(8e_l)， N-(6-甲基-4-色滿基)-2-[4-[(2-甲氧基苯基)哌嗪基]甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺(8e-2), N-(6-甲基-4-色滿基)-2-(4-嗎啉基甲基-1-1H-1, 2，3-三氮唑)-乙酰胺(8e_3)， N-(6-甲基-4-色滿基)-2-(4-哌啶基甲基-1-1H-1, 2，3-三氮唑)-乙酰胺(8e_4)， N-(6-甲基-4-色滿基)-2-[4-(4-甲基哌嗪基)甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺(8e-5)， N-(6-甲基-4-色滿基)-2-[4-((4-叔丁氧羰基)哌嗪基)甲基-1_1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺(8e-6)。
4.如權(quán)利要求1所述的色滿類化合物的制備方法，其中通式(I )的制備方法包括以下步驟 (1)以各種取代的哌嗪或哌啶、嗎啉為原料，在堿性條件和溴丙炔作用下生成N-取代哌嗪基丙炔，然后冰浴下滴加HCl/EtOH溶液，得到N-取代哌嗪基丙炔鹽酸鹽； (2)以對位取代的苯酚與3-氯丙酸在堿性水溶液中加熱反應(yīng)，得到(3-取代苯氧基)乙酸； (3)以(3-取代苯氧基)乙酸為原料，與多聚磷酸反應(yīng)，得到各種6-取代的色滿酮； (4)以6-取代的色滿酮為原料與鹽酸羥胺，在堿性環(huán)境中反應(yīng)，得到6-取代的色滿肟； (5)以6-取代的色滿肟經(jīng)由醋酸/鋅還原成為6-取代的色滿胺，再與氯乙酰氯反應(yīng)生成2-氯-N- (6-取代色滿基)乙酰胺； (6)以2-氯-N-(6-取代色滿基)乙酰胺與疊氮化鈉反應(yīng)生成2-疊氮基-N-(4-取代色滿基)乙酰胺； (7)將疊氮乙酰胺和N-取代哌嗪基丙炔鹽酸鹽溶于甲醇和水混合液中，在抗壞血酸鈉和硫酸銅作用下，避光攪拌后，經(jīng)常規(guī)手段分離純化得到目標(biāo)化合物N-(6-取代-色滿基)-2-[4-(4_取代哌嗪基)甲基-1-1H-1，2，3-三氮唑]-乙酰胺類衍生物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種色滿類化合物的制備方法，其特征在于，所述取代的哌嗪選自4-叔丁氧基哌嗪基，4-甲基哌嗪基，哌啶基，嗎啉基，苯基哌嗪基，或鄰甲氧基苯基哌嗪基。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種色滿類化合物的制備方法，其特征在于，所述取代苯酚選自對氯苯酚，對溴苯酚，對氟苯酚，對甲基苯酚，或?qū)αu基苯甲醚。
7.如權(quán)利要求1所述的色滿類化合物在制備抗心律失常的藥物中的應(yīng)用。
8.—種抗心律失常藥物組合物，包括如權(quán)利要求1所述的色滿類化合物，和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
全文摘要
發(fā)明公開了一種色滿類化合物及其制備方法和在制藥中的應(yīng)用。該化合物通式(Ⅰ)所述化合物或其藥用鹽，式中，R為各種取代的基團，優(yōu)選為烷基，氟，氯，溴，烷氧基；X為各種取代的含氮六元環(huán)，優(yōu)選為4-叔丁氧基哌嗪基，4-甲基哌嗪基，哌啶基，苯基哌嗪基，鄰甲氧基苯基哌嗪基。該化合物可用于抗心律失常的藥物，該化合物制備方法反應(yīng)條件溫和，原料便宜易得，操作及后處理簡單。
文檔編號C07D405/12GK103012380SQ201310008278
公開日2013年4月3日 申請日期2013年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月10日
發(fā)明者杜呂佩, 李敏勇, 王榮, 劉真真, 李靜 申請人:山東大學(xué)