專利名稱：一種α-糖苷酶抑制劑的制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2，3，4_三羥基苯甲醛-9’ -0-小檗堿酰腙制備方法，該衍生物可作為a -糖苷酶抑制劑，可用于治療糖尿病。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種糖、蛋白以及脂肪的代謝障礙性疾病，它的病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，主要是因為胰島素的分泌或者生產(chǎn)異常，臨床上表現(xiàn)為多飲、多尿、多食、消瘦等。2型糖尿病是成人發(fā)病型糖尿病，多在35 40歲之后發(fā)病，占糖尿病患者90%以上。2型糖尿病是一種慢性的內(nèi)分泌疾病，主要由于胰島素抵抗或者胰島素分泌不足引起，2型糖尿病患者主要有3種代謝異常:胰島素分泌異常、肝血糖釋放增多、胰島素敏感性的降低。慢性高血糖可以導(dǎo)致機體多臟器功能損傷，特別是腎臟、心血管等。糖尿病在目前的醫(yī)療水平下尚無法根治，但是控制血糖在一個良好的水平可以有效的減少糖尿病患者的并發(fā)癥。 研究表明，a-葡萄糖苷酶屬于低聚糖水解酶類，是人體對淀粉等糖類物質(zhì)水解的關(guān)鍵酶，是治療2型糖尿病的一個重要祀點。a-葡萄糖苷酶抑制劑(a-glucosidaseinhibitor)是一類新型的降血糖藥物，它可通過抑制人小腸刷狀緣細胞表面的a-葡萄糖苷酶活性，減緩葡萄糖的生成及吸收，同時增加肝臟及周圍組織對胰島素的敏感性，減少胰腺刺激的作用，從而起到降糖及治療糖尿病的目的，目前已被開發(fā)成一類新型的口服降糖藥，作為治療2型糖尿病的一線藥物。已進人臨床運用的三種人工合成的a-葡萄糖苷酶抑制劑分別為阿卡波糖，米格列醇和伏格列波糖。但是國內(nèi)糖尿病藥物市場中應(yīng)用的a-葡萄糖苷酶抑制劑主要是進口藥物，價格較貴，對于多數(shù)長期服藥的糖尿病患者，經(jīng)濟壓力較大。因此，充分開發(fā)中藥資源或合成具有一定活性的小分子化合物，研發(fā)既經(jīng)濟又有良好治療效果的國產(chǎn)a-葡萄糖苷酶抑制劑類藥物勢在必行。鹽酸小檗堿(Berberine Hydrochloride, BBR),為毛茛科黃連屬植物黃連、黃柏的根莖中提取的異喹啉類生物堿，屬季銨類化合物，小檗堿具有很好的生物活性，具有抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗高血壓、抗凝血等多種藥理作用。中藥黃連中的主要有效成分BBR在國內(nèi)已經(jīng)開發(fā)成為近來治療2型糖尿病的降壓藥物。動物實驗和臨床研究表明，BBR有較好的降血糖作用，對于改善糖尿病及其并發(fā)癥的各種癥狀具有明顯效果。本發(fā)明在天然鹽酸小檗堿母核的基礎(chǔ)上，在9-0位置上通過酰腙連接上2，3，4-三羥基苯甲醛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該化合物對a-葡萄糖苷酶具有很好的抑制活性，對a-葡萄糖苷酶抑制性比對照品阿卡波糖高1.2倍，具有發(fā)展成為治療糖尿病等疾病藥物的良好應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供2，3，4-三羥基苯甲醛-9’-0-小檗堿酰腙的合成方法和在抑制a-葡萄糖苷酶活性方面的應(yīng)用。本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下:1.一種具有抑制a-葡萄糖苷酶活性的化合物
(I)該化合物的化學(xué)名稱是2，3，4_三羥基苯甲醛-9’ -0-小檗堿酰腙；(2)結(jié)構(gòu)式:
權(quán)利要求
1.一種具有a-葡萄糖苷酶抑制活性的化合物，其特征在于: (1)該化合物的化學(xué)名稱是2，3，4_三羥基苯甲醛-9’-O-小檗堿酰腙； (2)結(jié)構(gòu)式:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有a-葡萄糖苷酶抑制活性的化合物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟: (1)以鹽酸小檗堿為起始原料，減壓190°C條件下脫甲基，產(chǎn)物不經(jīng)分離，得到小檗紅堿(I)，將所得化合物I與a -溴代乙酸乙酯通過親核取代反應(yīng)橋聯(lián)形成小檗堿乙酸乙酯衍生物(II); (2)將化合物II與水合肼經(jīng)肼解反應(yīng)得到小檗堿酰肼(III)； (3)化合物III與2，3，4-三羥基苯甲醛進行親核加成-脫水反應(yīng)得到2，3，4-三羥基苯甲醛-9’ -0-小檗堿酰腙，產(chǎn)物經(jīng)過重結(jié)晶的方法進行純化。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有a-葡萄糖苷酶抑制活性的化合物的用途，其特征在于，具有a-葡萄糖苷酶抑制活性的化合物是2，3，4_三羥基苯甲醛-9’ -0-小檗堿酰腙(TM)，用該化合物經(jīng)a-葡萄糖苷酶抑制實驗表明，具有很強的a-葡萄糖苷酶抑制活性，其抑制性比對照品阿卡波糖高1.2倍。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種α-糖苷酶抑制劑2，3，4-三羥基苯甲醛-9’-O-小檗堿酰腙的制備方法，可用于制備治療糖尿病的藥物。該化合物的結(jié)構(gòu)式為制備方法包括如下步驟(1)以鹽酸小檗堿為起始原料，減壓190℃條件下脫甲基，產(chǎn)物不經(jīng)分離，得到小檗紅堿(I)，將所得化合物I與α-溴代乙酸乙酯通過親核取代反應(yīng)橋聯(lián)形成小檗堿乙酸乙酯衍生物(II)；(2)將化合物II與水合肼經(jīng)肼解反應(yīng)得到小檗堿酰肼(III)；(3)化合物III與2，3，4-三羥基苯甲醛進行親核加成-脫水反應(yīng)得到2，3，4-三羥基苯甲醛-9’-O-小檗堿酰腙(TM)，產(chǎn)物經(jīng)過重結(jié)晶的方法進行純化。本發(fā)明的2，3，4-三羥基苯甲醛-9’-O-小檗堿酰腙經(jīng)α-葡萄糖苷酶抑制實驗表明，具有很強的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其抑制性比對照品阿卡波糖高1.2倍。
文檔編號C07D455/03GK103159755SQ20131007054
公開日2013年6月19日 申請日期2013年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月6日
發(fā)明者霍麗妮, 陳睿, 李培源, 蘇煒 申請人:廣西中醫(yī)藥大學(xué)