專利名稱：地貝卡星及阿貝卡星的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種有機(jī)合成方法，具體地說，是涉及一種地貝卡星及阿貝卡星的合成方法。
背景技術(shù)：
自從1944年Waksman等人發(fā)現(xiàn)鏈霉菌產(chǎn)生鏈霉素以來，已報(bào)導(dǎo)的天然和半合成氨基糖苷類抗生素已超過3000種，其中由微生物產(chǎn)生的天然氨基糖苷類抗生素有近200種。氨基糖苷類抗生素具有抗菌譜廣、殺菌完全、與￠-內(nèi)酰胺類等抗生素有很好的協(xié)同作用、對許多致病菌有抗生素后效應(yīng)等特點(diǎn)。雖然由于細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)，耳、腎毒性以及￠-內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛使用而限制了氨基糖苷類抗生素的大量使用，但它們?nèi)匀皇侵委熚＜吧母锾m氏陰性菌嚴(yán)重感染的一類重要藥物，在治療結(jié)核病方面，也是不可缺少的藥物。在眾多的氨基糖苷類抗生素中阿貝卡星是當(dāng)前最好的，其療效明顯強(qiáng)于頭孢唑林、頭孢美唑、泰能、甲氧西林、紅霉素及氧氟沙星等藥品，且不易產(chǎn)生耐藥菌株及呼吸道、泌尿道等的感染及敗血癥。2005年2月，阿貝卡星已被世界衛(wèi)生組織列為21世紀(jì)極為重要的抗生素之一，而地貝卡星是合成阿貝卡星的重要中間體，同時(shí)也是一個(gè)療效很好的抗生素。地貝卡星的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，阿貝卡星的結(jié)構(gòu)式如式(II)所示。
權(quán)利要求
1.地貝卡星及阿貝卡星的合成方法，包括以下步驟: (1)1，3，2'，6'，3'，-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B的合成 將卡那霉素B溶于水中，加入異丙醇、二叔丁基二碳酸酯和碳酸鈉，在O 60°C下反應(yīng)I 24小時(shí)，得到1，3，2' ’6,，3'，-五-氮-叔丁氧羰基-卡那霉素B ; (2)1,3,2/，6'，3'，-五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亞環(huán)己基-卡那霉素B的合成 以對甲苯磺酸為催化劑，N，N- 二甲基甲酰胺為溶劑，加入步驟⑴中所得產(chǎn)物及1，1- 二甲氧基環(huán)己燒，在O 60 °C下反應(yīng)I 24小時(shí)，得到1，3，2'，6'，3'，-五-氮-叔丁氧羰基-4"，6"-氧-亞環(huán)己基-卡那霉素B; (3)1,3,2', 6' , 3' ' _五-氮-叔丁氧擬基-4" , 6"-氧-亞環(huán)己基-3' ,4' -二脫氧-3' A' -二脫氫-卡那霉素B的合成 以甲苯為溶劑，加入步驟(2)中所得產(chǎn)物、2，4，5-三碘咪唑、三苯基膦和咪唑，在60 150°C下反應(yīng)I 7小時(shí)，得到1，3，2'，6'，3''-五-氮-叔丁氧羰基_4"，6"-氧-亞環(huán)己基_3' ,4' _ 二脫氧-3' ,4' _ 二脫氫! _卡那霉素B ; (4)3/,4/ - 二脫氧-3' ,4/ -二脫氫-卡那霉素B的合成 以甲醇為溶劑，加入步驟⑶中所得產(chǎn)物以及鹽酸，在0 60°C下反應(yīng)I 7小時(shí)，得到3' A' - 二脫氧-3' A' -二脫氫-卡那霉素B ; (5)3'A' -二脫氧-卡那霉素B的合成 以乙酸和水為溶劑，加入步驟(4)中所得產(chǎn)物，加入催化劑氧化鉬，通入氫氣氫化，在10 40°C下反應(yīng)2 48小時(shí)，得到式⑴所示的3' A' -二脫氧-卡那霉素B，即地貝卡星；
2.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(I)中二叔丁基二碳酸酯、碳酸鈉和卡那霉素B的摩爾比為5 10:5 8:1,水和異丙醇的體積比為0.2 1:1,反應(yīng)溫度為20 30°C，反應(yīng)時(shí)間為4 6小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(2)中對甲苯磺酸、1，1-二甲氧基環(huán)己烷和步驟(I)中所得產(chǎn)物的摩爾比為0.05 0.5:0.5 5:1，反應(yīng)溫度為20 40°C，反應(yīng)時(shí)間為8 16小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(3)中2，4，5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和步驟(2)中所得產(chǎn)物的摩爾比為I 4:2 8:1 5:1，反應(yīng)溫度為100 140°C，反應(yīng)時(shí)間為1.5 5小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的合成方法，其特征在于步驟(3)中2，4，5-三碘咪唑、三苯基膦、咪唑和步驟(2)中所得產(chǎn)物的摩爾比為I 2:3 5:1.5 3:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的合成方法，其特征在于步驟(3)中反應(yīng)溫度為110 130°C，反應(yīng)時(shí)間為2 4小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(6)中六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷和步驟(4)中所得產(chǎn)物的摩爾比為5 15:0.25 0.75:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(7)中水和步驟￠)中所得產(chǎn)物的摩爾比為10 100:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的合成方法，其特征在于步驟(7)中水和步驟￠)中所得產(chǎn)物的摩爾比為20 50:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的合成方法，其特征在于步驟(7)中Y-鄰苯二甲酰亞氨基-a-羥基丁酸、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、N，N-二環(huán)己基碳酰亞胺和步驟￠)中所得產(chǎn)物的摩爾比為I 3:1 3:1 3:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及地貝卡星及阿貝卡星的合成方法。該方法是以卡那霉素B為初始原料，經(jīng)過叔丁氧羰基保護(hù)卡那霉素B的五個(gè)氨基，羥醛縮合保護(hù)4″與6″位的羥基，接著在2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦及咪唑存在下，消除3′與4′位羥基形成雙鍵，再在鹽酸的甲醇溶液中脫除氨基及羥基保護(hù)，催化加氫得到地貝卡星；以3′,4′-二脫氧-3′,4′-二脫氫-卡那霉素B為原料，經(jīng)過三甲基硅基保護(hù)所有的氨基和羥基，接著用合成得到的活性酯對1位氨基進(jìn)行?；?，依次用鹽酸和水合肼脫除保護(hù)基，最后催化加氫得到阿貝卡星。該合成方法操作簡單，收率高，環(huán)境友好，生產(chǎn)成本低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07H15/234GK103204887SQ201310125488
公開日2013年7月17日 申請日期2013年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月11日
發(fā)明者喬仁忠, 張金, 周航, 何慧敏, 張擁, 王玉振 申請人:北京化工大學(xué)