專利名稱：一種芬苯達(dá)唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)或藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及芬苯達(dá)唑的制備方法。
背景技術(shù)：
芬苯達(dá)唑(Fenbendazole)又名苯硫咪唑，化學(xué)名5_苯硫基-1H-苯并咪唑_2_氨基甲酸甲酯。芬苯達(dá)唑?yàn)閺V譜、高效、低毒的新型苯并咪唑類驅(qū)蟲藥，70年代由Hoechst公司研制成功，它不僅對(duì)動(dòng)物胃腸道線蟲成蟲、幼蟲有高度驅(qū)蟲活性，而且對(duì)網(wǎng)尾線蟲、矛形雙腔吸蟲、片形吸蟲和絳蟲亦有較佳效果。芬苯達(dá)唑在國(guó)外，不僅用于各種動(dòng)物，甚至還有野生動(dòng)物的專用制劑。自70年代中期以來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)芬苯達(dá)唑的合成路線已有不少報(bào)道，其現(xiàn)有的合成路線主要可歸納為如下兩條:I)以間氯苯胺為原料的路線
權(quán)利要求
1.一種制備芬苯達(dá)唑的新方法，其特征在于:它是經(jīng)過(guò)下述化學(xué)反應(yīng)方程式進(jìn)行:
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的芬苯達(dá)唑制備方法，其特征在于:反應(yīng)步驟(I)中，硝化試劑為硝酸，其用量為間二氯苯的摩爾量的0.8 1.5倍，濃硫酸用量為間二氯苯摩爾量0.5 5倍，硝化溫度為0 20°C，硝化反應(yīng)時(shí)間為I 5小時(shí)；中和水洗所用的堿選自濃度為1% 50%的氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀水溶液中的任一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的芬苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于:反應(yīng)步驟(I)中，硝化試劑的優(yōu)選用量為間二氯苯摩爾量的1.04 1.2倍，濃硫酸優(yōu)選用量為間二氯苯摩爾量的0.9 3倍，硝化溫度優(yōu)選5 20°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芬苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于:反應(yīng)步驟(2)中，苯硫酚的用量為2，4- 二氯硝基苯的摩爾量的0.9 3倍，溶劑的用量為2，4- 二氯硝基苯重量比的I 5倍，堿的用量為2，4- 二氯硝基苯摩爾比的1.1 2.5倍，所述的非極性溶劑選自甲苯、二甲苯、氯仿、氯苯、苯或它們的混合物，堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的任一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的芬苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于:苯硫酚的用量?jī)?yōu)選為2，4- 二氯硝基苯的摩爾量的0.98 1.5倍，溶劑的用量?jī)?yōu)選為2，4- 二氯硝基苯重量比的1.5 3倍，堿的用量?jī)?yōu)選為2，4-二氯硝基苯摩爾比的1.1-1.5倍，溶劑優(yōu)選甲苯或二甲苯，堿優(yōu)選氫氧化鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芬苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于:反應(yīng)步驟(3)中，胺化試劑選自液氨、氨水；胺化溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二甲苯、甲苯、水或它們的混合物；胺化試劑的摩爾量為2-氯-4-苯硫基硝基苯的4 16倍，溶劑的用量為2-氯-4-苯硫基硝基苯重量比的2 5倍，反應(yīng)溫度為80 250°C，反應(yīng)壓力0.8 10.0MPa0
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的芬苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于:胺化溶劑優(yōu)選為甲醇或乙醇，胺化試劑優(yōu)選為液氨，胺化試劑的摩爾量?jī)?yōu)選為2-氯-4-苯硫基硝基苯的6 10倍，溶劑用量?jī)?yōu)選2-氯-4-苯硫基硝基苯重量比的1.5 3.0倍，反應(yīng)溫度優(yōu)選為120 1600C，反應(yīng)壓力優(yōu)選2.0 5.2MPa。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芬苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于:反應(yīng)步驟(4)中溶劑用量為2-硝基-5-苯硫基苯胺2 5倍的重量比，還原試劑用量為2-硝基-5-苯硫基苯胺的1.2 50倍的摩爾比，溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或它們的混合物，還原試劑選自氫氣、水合肼、氯化亞錫、硼氫化鈉中的任一種，催化劑選用納米鎳、鈀(Pd)、鉬(Pt)、釕(Ru)、錯(cuò)(Rh)、雷尼鎳(Raney Ni)、三氯化鐵中的任一種,催化劑載體選用炭、氧化招、二氧化鈦中的任一種，反應(yīng)溫度為50 120 °C。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的芬苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于:反應(yīng)步驟(4)中溶劑的用量?jī)?yōu)選為2-硝基-5-苯硫基苯胺的2 3倍，還原試劑用量?jī)?yōu)選為2-硝基-5-苯硫基苯胺的5-30倍摩爾比，溶劑優(yōu)選甲醇或乙醇，還原試劑優(yōu)選氫氣，催化劑選用鈀(Pd)、釕(Ru)或雷尼鎳(Raney Ni)，反應(yīng)溫度優(yōu)選為60 100°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芬苯達(dá)唑的制備方法，其特征在于:反應(yīng)步驟(5)中反應(yīng)溶劑選自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇或它們的混合物，環(huán)合試劑選自S-甲基異脲甲酸甲酯、O-甲基異脲甲酸甲酯、氰胺基甲酸甲酯中的任一種，環(huán)合劑用量為4-苯硫基鄰苯二胺摩爾比的1.0 2.5倍，反應(yīng)溫度為60°C 120°C，反應(yīng)時(shí)間I 2 4小時(shí)。
全文摘要
一種芬苯達(dá)唑的制備方法，提供了一條全新的芬苯達(dá)唑的合成路線，以間二氯苯為起始原料，經(jīng)過(guò)硝化、縮合、胺化、還原、環(huán)合反應(yīng)得到芬苯達(dá)唑，其特征在于將現(xiàn)有工業(yè)化路線中的起始原料間氯苯胺改為廉價(jià)的間二氯苯；還原工藝由硫化堿改為清潔高效的還原工藝；該合成新工藝簡(jiǎn)潔高效、污染少、質(zhì)量高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D235/32GK103242238SQ20131017541
公開日2013年8月14日 申請(qǐng)日期2013年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月10日
發(fā)明者朱建民, 王學(xué)成, 吳建才, 琚澤沁 申請(qǐng)人:常州亞邦齊暉醫(yī)藥化工有限公司, 連云港市亞暉醫(yī)藥化工有限公司