專利名稱：阿法替尼中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成路線設(shè)計及其原料藥和中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種阿法替尼中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
阿法替尼(Afatinib，化學(xué)名為4-[(3-氯-4_氟苯基)氨基]_6_ {[4_ (N，N-二甲基氨基)-1_氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉)是由德國的勃林格殷格翰公司研發(fā)的首個用于表皮生長因子受體抑制劑治療失敗后的肺癌治療藥物。臨床上可用于晚期肺癌、乳腺癌和腸癌的治療。該藥在2008年2月15日通過美國食品藥品管理局(FDA)的快速審批通道，商品名為Tovok。勃林格殷格翰公司的原研的世界專利第W00250043A1號和第W003094921A2號報道了阿法替尼的制備方法:以母核4-[ (3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(VII)為原料，依次經(jīng)過取代、還原、酰胺化和胺化等官能團(tuán)的轉(zhuǎn)換反應(yīng)，得到阿法替尼。
權(quán)利要求
1.一種阿法替尼中間體2-腈基-4-[4-(N，N- 二甲基氨基)-1-氧代-2- 丁烯-1-基]氨基-5-[⑶_(四氫呋喃-3-基)氧基]苯胺⑴的制備方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述醚化反應(yīng)的原料為3-硝基-4-羥基苯腈(II)和(S)-3-羥基四氫呋喃，其投料摩爾比為1: 1-3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述醚化反應(yīng)的促進(jìn)劑一為偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二丙酯、偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二對氯芐基、N，N，N'，N'-四甲基偶氮二羧酰胺、N，N，N'，N'-四異丙基偶氮二羧酰胺或偶氮二甲酰二哌啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述醚化反應(yīng)反應(yīng)的促進(jìn)劑二為三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦或氰基亞甲基三丁基正膦。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述醚化反應(yīng)的溶劑為甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、二氧六環(huán)、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲亞砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氫呋喃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述酰胺化反應(yīng)的原料為3-氨基-4-[⑶-(四氫呋喃-3-基)氧基]苯腈(IV)與4-(N，N-二甲基氨基)-2-烯-丁酰氯,其投料摩爾比為1: 1-2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述酰胺化反應(yīng)的縛酸劑為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啡啉、二異丙基乙胺、氫氧化鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述酰胺化反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈或二甲亞砜。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述阿法替尼中間體的制備方法，其特征在于:所述酰胺化反應(yīng)的溫度為0_60oC。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種阿法替尼中間體的制備方法，包括如下步驟以對羥基苯腈為起始原料，依次通過硝化、醚化、還原、酰胺化、硝化和還原等步驟，制備得到2-腈基-4-[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基-5-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]苯胺(I)。該制備方法工藝穩(wěn)定、原料易得、成本低廉，所有反應(yīng)均為經(jīng)典反應(yīng)，適合工業(yè)化放大要求。
文檔編號C07D307/20GK103254156SQ20131017369
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月10日
發(fā)明者許學(xué)農(nóng) 申請人:蘇州明銳醫(yī)藥科技有限公司, 許學(xué)農(nóng)