一種賴氨酸酮洛芬的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種賴氨酸酮洛芬的制備方法，包括向賴氨酸溶液加入酮基布洛芬，室溫反應成鹽，反應結束后，加入無水乙醇析晶，抽濾、濾餅經真空干燥制得產品賴氨酸酮洛芬。本發(fā)明的制備方法產率高，可達95%以上，產品純度高，可達99%以上，反應條件溫和，反應時間短，干燥溫度適宜，極大地降低了生產成本，工藝簡單，適合工業(yè)化生產。
【專利說明】一種賴氨酸酮洛芬的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體地說，涉及一種賴氨酸酮洛芬的制備方法。
【背景技術】
[0002]酮洛芬是一種非留體抗炎藥，其主要作用機制為可逆性抑制環(huán)氧酶和酯氧酶，從而抑制前列腺素和白三烯的生物合成，發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和消炎作用。然而酮洛芬為芳基烷酸類化合物，不溶于水，胃腸給藥后主要分布與胃、小腸和腎內，所以對胃腸道的刺激作用較大，臨床上的副作用較多，如胃痛、胃灼熱感、惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等。
[0003]賴氨酸酮洛芬，又稱為酮洛芬賴氨酸鹽，是賴氨酸和酮洛芬的復鹽。本品為一種酮洛芬的新型藥物組合，具有強效的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。賴氨酸酮洛芬不僅保持了酮洛芬的原有藥效，而且改變了其不溶于水的性質。這不僅提高了生物利用度，而且減少了不良反應，擴大了酮洛芬在臨床上的使用范圍。2012年7月中國專利CN101977598含有酮基布洛芬賴氨酸鹽的水性貼劑已獲授權。
[0004]中國專利CN1939893公開了賴氨酸酮洛芬及其制備方法,其主要是在賴氨酸水溶液中加入酮洛芬，攪拌澄清，真空冷凍干燥。但是上述方法存在以下缺點:產品干燥溫度過低，一般設備無法經受住_45°C的低溫，這無疑增加了生產成本；完成整個產品干燥過程共需21小時，干燥時間過長，這進一步增加了生產成本；采用冷凍干燥所得的產品，產品多孔、蓬松、性質不穩(wěn)定。

【發(fā)明內容】

[0005]本發(fā)明的目的是針對現有技術不足而提供的一種經濟環(huán)保型賴氨酸酮洛芬的制備方法，該方法反應條件溫和，干燥溫度適宜且時間短。
`[0006]本發(fā)明通過以下技術方案解決此技術問題:向賴氨酸溶液加入酮基布洛芬(即酮洛芬)，室溫反應成鹽，反應結束后，加入無水乙醇析晶，抽濾、濾餅經真空干燥制得產品賴氨酸酮洛芬。
[0007]進一步，本發(fā)明提供的賴氨酸酮洛芬的制備方法中，步驟(1)中，各組分的加入量配比和具體反應參數優(yōu)選為:將25~35重量份賴氨酸加入到260~270重量份水中，室溫攪拌，待其全部溶解，加入45~55重量份酮基布洛芬，室溫反應10~40min。
[0008]優(yōu)選地,賴氨酸為29.2重量份,純化水為263重量份,酮基布洛芬為50.8重量份。
[0009]優(yōu)選地，步驟(1)中的反應時間為30min。
[0010]優(yōu)選地，步驟(2)的措施為:向步驟(1)中反應液加入無水乙醇，析晶，平衡I~4h0
[0011]優(yōu)選地，相對于步驟(1)中加入的每25~35克賴氨酸、每260~270克水和每45~55克酮基布洛芬，步驟(2)中無水乙醇的加入量為300-800ml，平衡時間為2_3h。更優(yōu)選的無水乙醇加入量為600ml，平衡時間為3h。
[0012]優(yōu)選地，步驟(4)中真空干燥溫度為45_50°C，真空干燥時間為7_9h。更優(yōu)選地，步驟(4)中真空干燥溫度為50°C，真空干燥時間為8h。
[0013]優(yōu)選地，步驟(2)的析晶、步驟(3)的抽濾均在室溫下進行。優(yōu)選地，所述賴氨酸為D-賴氨酸、L-賴氨酸或DL-賴氨酸；所述酮洛芬為左旋酮洛芬、右旋酮洛芬或消旋酮洛芬。
[0014]本發(fā)明提供的一個較佳的賴氨酸酮洛芬的制備方法如下:
[0015]將25~35g賴氨酸加入到260~270g純化水中，室溫攪拌，待其全部溶解，加入45~55g酮基布洛芬，室溫反應10~40min。向步驟I)中反應液加入300~800ml無水乙醇，析晶，平衡I~4h。抽濾。濾餅置于30~70°C真空干燥4~12h，即得賴氨酸酮洛芬產品。
[0016]本發(fā)明提供的一個最佳的賴氨酸酮洛芬的制備方法如下:
[0017]將29.2g賴氨酸加入到263g純化水中，室溫攪拌，待其全部溶解，加入50.8g酮基布洛芬，室溫反應30min。向步驟I)中反應液加入600ml無水乙醇,析晶,平衡3h。抽濾。濾餅置于50°C真空干燥8h，即得賴氨酸酮洛芬產品。
[0018]優(yōu)選地，上述制備方法僅由所述四個步驟組成，不再包含其他處理步驟，從而可以最大程度上縮短生產時間。
[0019]賴氨酸酮洛芬的化學合成中，原料的比例和反應溫度等條件對合成反應的走向有非常大的影響，本發(fā)明通過大量實驗，選擇出了適宜的原料配比和反應條件，可以實現最大化的合成，產率得到了提高，最終產品也具有較高的純度。
[0020]本發(fā)明的有益技術效果是:(I)產品產率高，最高可達到95.3%。(2)反應條件溫和，反應時間短。(3)干燥溫度適宜，極大地降低了生產成本。(4)工藝簡單，適合工業(yè)化生產。(5)所得產品不僅保持了酮洛芬的生理活性和生物利用度，而且可溶解于水，可用于制備成各種藥用劑型，降低不良反應。本發(fā)明的方法所得的產品，符合國家標準、解決傳統(tǒng)生產工藝的條件苛刻，成本高昂，產率和產品純度較低等技術難題。
【具體實施方式】
[0021]下面結合實施例，對本發(fā)明的【具體實施方式】作進一步詳細描述。以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。若未特別說明，本發(fā)明所用的原料、試劑均為市售。
[0022]實施例1賴氨酸酮洛芬的制備
[0023]將29.2g賴氨酸加入到263g純化水中，室溫攪拌，待其全部溶解，加入50.8g酮基布洛芬，室溫反應30min。向反應液加入400ml無水乙醇，析晶，平衡3h，抽濾。濾餅于50°C真空干燥8h，即得賴氨酸酮洛芬產品73.9g，收率為92.4%。所得賴氨酸酮洛芬為白色結晶性粉末，無臭，易溶于水，為162.5°C，，HPLC法檢測所得賴氨酸酮洛芬產品純度為99.2%，單一雜質< 0.02%,總雜< 0.02%。
[0024]實施例2賴氨酸酮洛芬的制備
[0025]將29.2g賴氨酸加入到263g純化水中，室溫攪拌，待其全部溶解，加入50.8g酮基布洛芬，室溫反應30min。向反應液加入600ml無水乙醇，析晶，平衡3h,抽濾。濾餅于50°C真空干燥8h，即得賴氨酸酮洛芬產品76.2g，收率為95.3%。所得賴氨酸酮洛芬為白色結晶性粉末，無臭，易溶于水，熔點為162.5°C，HPLC法檢測所得賴氨酸酮洛芬產品純度為99.1%,單一雜質< 0.02%,總雜< 0.02%。[0026]實施例3賴氨酸酮洛芬的制備
[0027]將31g賴氨酸加入到265g純化水中，室溫攪拌，待其全部溶解，加入53.9g酮基布洛芬，室溫反應30min。向反應液加入700ml無水乙醇,析晶,平衡3h,抽濾。濾餅于50°C真空干燥8h，即得賴氨酸酮洛芬產品81.3g，收率為96.2%。所得賴氨酸酮洛芬為白色結晶性粉末，無臭，易溶于水，熔點為162.5°C，HPLC法檢測所得賴氨酸酮洛芬產品純度為99.5%,單一雜質< 0.02%，總雜< 0.02%。本發(fā)明的方法所得的產品，符合國家標準、解決傳統(tǒng)生產工藝的條件苛刻，成本高昂，產率和產品純度較低等技術難題。
[0028]以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式， 應當指出，對于本【技術領域】的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明技術原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。
【權利要求】
1.一種賴氨酸酮洛芬的制備方法，其特征在于依次包括如下步驟: (1)向賴氨酸溶液加入酮基布洛芬，室溫反應成鹽； (2)反應結束后,加入無水乙醇析晶； (3)抽濾； (4)濾餅經真空干燥，制得賴氨酸酮洛芬產品。
2 .根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，該方法依次包括以下步驟: (1)將25~35重量份賴氨酸加入到260~270重量份水中，室溫攪拌，待其全部溶解，加入45~55重量份酮基布洛芬，室溫反應10~40min ； (2)向步驟(1)中反應液加入無水乙醇，析晶，平衡I~4h; (3)抽濾； (4)濾餅置于30~70°C真空干燥4~12h，即得賴氨酸酮洛芬產品。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于步驟(1)中賴氨酸為29.2重量份，水為263重量份，酮基布洛芬為50.8重量份。
4.根據權利要求2所述的方法，其中步驟(1)的反應時間優(yōu)選為30min。
5.根據權利要求2所述的方法，其中步驟(2)的析晶、步驟(3)的抽濾均在室溫下進行。
6.根據權利要求2所述的方法，其中相對于步驟(1)中加入的各組分的量，步驟(2)中無水乙醇的加入量為:相對于每25~35克賴氨酸、每260~270克水和每45~55克酮基布洛芬，無水乙醇為300-800ml，優(yōu)選為600ml，步驟(2)的平衡時間為2_3h，優(yōu)選為3h。
7.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于步驟(4)中真空干燥溫度為45-55°C，優(yōu)選為50°C，真空干燥時間為7-9h，優(yōu)選為8h。
8.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述賴氨酸為D-賴氨酸、L-賴氨酸或DL-賴氨酸；所述酮洛芬為左旋酮洛芬、右旋酮洛芬或消旋酮洛芬。
【文檔編號】C07C51/41GK103524365SQ201310395437
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年9月3日 優(yōu)先權日:2013年9月3日
【發(fā)明者】陶濤, 汪洪湖, 張亞, 孫建華, 林文龍 申請人:蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司