苯并吡喃酮-苯基-噁唑烷酮型化合物及其制法和用途
【專利摘要】一類芳基連接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物，它們具有如下結構通式：，它們對多種病菌有較好的抑制和殺滅作用，其中有些比陽性對照青霉素G、卡拉霉素和酮康唑有更高抑菌活性，因此可以用于制備抗感染藥物，本發(fā)明公開了其制法。
【專利說明】苯并吡喃酮-苯基-噁唑烷酮型化合物及其制法和用途
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及ー類芳基連接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物的制法以及它們在制備抗菌藥物中的應用。
技術背景
[0002]耐藥細菌的迅速蔓延，使細菌性感染疾病的治療越來越難。臨床研究表明細菌抗藥性對幾乎所有抗菌藥物都構成了威脅，20世紀80年代后期至90年代，革蘭氏陰性桿菌如肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌產(chǎn)生的超廣譜P -內(nèi)酰胺酶(ESBLs)和誘導性P -內(nèi)酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亞氨基類(頭抱他啶、頭抱曲松、頭抱噻西、氨曲南等)在內(nèi)的大多數(shù)(6-內(nèi)酰胺類抗菌藥。多數(shù)產(chǎn)ESBLs的菌株為多重耐藥株，對氟喹諾酮類藥物也具有耐藥性。據(jù)相關報道氟喹諾酮類藥物對腸球菌屬、克雷伯氏菌屬、大腸埃氏菌、肺炎鏈球菌等均出現(xiàn)了不同程度的耐藥性，同時不同品種間有很高程度的交叉耐藥性。
[0003]靶點突變是細菌對某種藥物產(chǎn)生耐藥性的主要途徑，單靶點突變的幾率是10_7-10_9之間，這ー發(fā)現(xiàn)表明，若某一藥物能作用于多個靶點，那么細菌需用同時在這幾個靶點發(fā)生突變，才有可能通過靶點突變的途徑對這一藥物產(chǎn)生耐藥性，然而幾個靶點同時突變的幾率幾乎為零，因此多靶點藥物是對抗耐藥菌有力的武器?；谶@一思路，本發(fā)明利用骨架遷越原理與計算機輔助藥物設計的方法，設計并合成出了能同時作用于S30核糖體亞基和外排泵的芳基鏈接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物，它們既能阻斷細菌蛋白質(zhì)的合成，又能抑制細胞的外排作用，進而提高其在細胞內(nèi)的濃度，從而提高了對耐藥菌的抗菌效果，目前尚無以S30核糖體亞基和外排泵為靶點的雙靶點抗菌化合物出現(xiàn)。實驗表明，這些結構新穎的抗菌化合物不僅抗耐藥菌效果突出而且安全性好。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明的技術方案如下:
[0005]ー類芳基連接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物，其特征是它們具有如下結構通式:
[0006]
【權利要求】
1.ー類芳基連接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物，它們具有如下結構通式:
2.ー種制備權利要求1所述芳基連接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步驟: 步驟1:將苯并吡喃酮(R1H)原料溶于DMSO中，在室溫下加入1,2-ニ溴こ烷和K2CO3升溫至40-60°C之間反應10-15h，物質(zhì)的量之比:苯并吡喃酮(R1H):1，2_ ニ溴こ烷=K2CO3=1: (15-20): (2-4)，反應完畢，加入水，有沉淀析出抽濾，若無沉淀析出，用こ酸こ酯稀釋，水洗，食鹽水洗至中性，干燥，濃縮，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOEt，石油醚與AcOEt的體積比為1:2-1:6，得到溴こ烷(II)； 步驟2:將3-R3-4-R2H苯甲酸加入到含三こ胺的甲氧基甲酰氯中，室溫下反應l-2h后，加入適量疊氮化鈉，繼續(xù)反應lh，加入C?)-2-疊氮甲基環(huán)氧こ烷、溴化鋰、三丁基氧磷，物質(zhì)的量之比:3-R3-4-R2H苯甲酸:甲氧基甲酰氯:三こ胺:疊氮化鈉:(5)-2-疊氮甲基環(huán)氧こ烷:溴化鋰:三丁基氧磷=1: (1-2): (4-6): (1-2): (1-2): (0.5-1.5):(1-3),反應完畢后，用こ酸こ酯萃取，分別用水、稀鹽酸、飽和碳酸氫鈉、水洗滌，無水MgSO4干燥，濃縮，用硅膠柱層析，洗脫劑為石油醚-AcOE，石油醚與AcOEt的體積比為14:1-2:1，得到0?) -N- (3-R3-4-R2H苯基)-5-疊氮甲基-2-噁唑烷酮(III); 步驟3:將11-2-溴こ烷(II)，(7?) -N- (3-R3-4-R2H苯基)-5-疊氮甲基-2-噁唑烷酮(111)，4-#，於ニ甲胺基吡啶(DMAP)和KI溶于DMSO中，70°C反應48_72h，物質(zhì)量之比:I1:111:4tV，#_ ニ甲胺基吡啶:KI=2: (2-3): (3-4): (0.1-0.2)，反應完畢后，加水，析出固體，經(jīng)柱層析純化，得到芳基 連接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型前體化合物(IV)，洗脫劑為含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿與甲醇的體積比為15:1-10:1 ; 步驟4:向含有ニ氧化鉬的化合物(IV)中通入氫氣，室溫下反應0.5-lh后，加入R6甲酰氯以及三こ胺，物質(zhì)的量之比:IV:氫氣:ニ氧化鉬:R4甲酰氯:三こ胺=1: (3-5): (0.1-0.2): (1-2): (0.5-1.5),反應完畢后,用こ酸こ酯萃取,依次用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，經(jīng)柱層析純化，得產(chǎn)物芳基連接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物(I )，洗脫劑為含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿與甲醇的體積比為15:1-6:1 ; 其中所述R1、R2> R3> R4> R5> R6> R7和R8的定義與權利要求1所述的定義相同。
3.權利要求1所述的ー類芳基連接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物具有多靶點的抗囷作用機制。
4.權利要求1所述的ー類芳基連接的苯并吡喃酮-噁唑烷酮型化合物在制備抗感染藥物中的應用。
【文檔編號】C07D413/12GK103450174SQ201310404214
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年9月7日 優(yōu)先權日:2013年9月7日
【發(fā)明者】肖竹平, 鄧瑞成, 周嬌, 向銀萍 申請人:吉首大學