一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的n,n-二甲基甘氨酸鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N,N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟：將有機溶劑投入到高壓釜中，然后加入氯乙酸，攪拌至氯乙酸全部溶解，加入催化劑碘化鈉，緩慢通入干燥的二甲胺氣體，保證反應壓力為0.3～0.7MPa，控制反應溫度為65～75℃，反應4～6小時后，經(jīng)濃縮、降溫結晶、離心、干燥得產(chǎn)品。本發(fā)明生產(chǎn)流程簡單、操作簡便、產(chǎn)品純度高、收率高，更加適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N, N- 二甲基甘氨酸鹽酸鹽的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的制備方法，具體涉及一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術】
[0002]N, N- 二甲基甘氨酸鹽酸鹽分子式C4H9N02.HCl,易溶于水及乙醇，水溶液呈酸性。N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽被廣泛應用于醫(yī)藥及保健品的原料。作為藥物可用于治療憂郁癥，提高人體免疫力，增強人體的耐受力。結構中的甲基具有轉甲基化作用，這一提供甲級的能力可以用來抵抗毒瘤和癌癥，可以廣泛用于合成抗癌藥物。N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽由于有很強的吸水性，可以作為皮膚滲透促進劑和化妝品的添加劑。
[0003]以往制備N，N- 二甲基甘氨酸鹽酸鹽的方法是先合成N，N- 二甲基甘氨酸，再加鹽酸酸化。而合成N，N-二甲基甘氨酸的方法有:
[0004]I)以N，N- 二甲基氨基乙醇為原料，經(jīng)氧化得到N，N- 二甲基甘氨酸，收率為56%:
[0005] [0006]2)以甘氨酸為原 料，與甲酸、甲醛混合物回流，使甘氨酸在氮原子上甲基化，得到N, N- 二甲基甘氨酸,收率為64%~67%:
[0007]


HCH()/HC(X)H
H2NCH2COOH_^ (CH3) 2NCH2COOH


17h
[0008]3)以甘氨酸和甲醛為原料在鈀/碳催化劑的存在下常壓加氫合成N，N.二甲基甘氨酸，收率95%:
[0009]
Pd/C
H,NCH2COOH+HCHO-? (CH、) ,NCH2COOH
r.t5h
[0010]4)用氰化鈉、二甲胺、亞硫酸氫鈉、甲醛反應制備N，N.二甲基甘氨酸，收率
52.8%:
[0011 ] (CH3) 2NH+NaCN+CH20+NaHS03 — (CH3) 2NCH2C00H+Na2S04
[0012]5)用氯乙酸先生成氯乙酸鈉，再與二甲胺反應來制備N，N- 二甲基甘氨酸，通過電滲析除鹽，收率60%:
[0013]ClCH2C00H+Na0H — ClCH2COONa
[0014]ClCH2COONa+(CH3) 2NH— (CH3)2NCH2C00H
[0015]以上方法中，I)原料價格昂貴，反應副產(chǎn)物多，反應條件不易控制，而且產(chǎn)率也不高；2)不宜從甲酸體系中提取產(chǎn)品，工業(yè)化困難；3)催化劑價格昂貴；4)采用了劇毒的氰化鈉作為反應原料，由于氰化鈉在反應中不能被完全反應掉或水解掉，將對環(huán)境造成影響，以上方法都有缺陷，不適合工業(yè)生產(chǎn)，沒有工業(yè)開發(fā)價值；5)原料易得，最適合工業(yè)化生產(chǎn)，但需要使用電滲析除鹽，成本太高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N- 二甲基甘氨酸鹽酸鹽的制備方法，其生產(chǎn)流程簡單、操作簡便、產(chǎn)品純度高、收率高，從而消除上述【背景技術】中缺陷。
[0017]為解決上述技術問題，本發(fā)明的技術方案是:
[0018]一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N, N- 二甲基甘氨酸鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟:將有機溶劑投入到高壓釜中，然后加入氯乙酸，攪拌至氯乙酸全部溶解，加入催化劑碘化鈉，緩慢通入干燥的二甲胺氣體，保證反應壓力為0.3~0.7MPa，控制反應溫度為65~75°C，反應4~6小時后，經(jīng)濃縮、降溫結晶、離心、干燥得產(chǎn)品。
[0019]作為一種改進，所述氯乙酸與二甲胺摩爾比為1:1~1:1.2。
[0020]作為一種改進，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、環(huán)己烷、二氯甲烷、異丙醇。
[0021]作為一種進一步的改進,所述有機溶劑的用量為氯乙酸質(zhì)量的I~1.5倍。
[0022]作為一種改進,所述催化劑用量為氯乙酸質(zhì)量的2~4%。
`[0023]作為一種改進，在反應4~6小時后，可以收集未反應的二甲胺，防止物料浪費。
[0024]作為一種改進，所述降溫結晶時，降至溫度為25°C。
[0025]與【背景技術】中的前四種方法相比，本發(fā)明具有實質(zhì)性的區(qū)別特征，同時具有顯著的優(yōu)點:生產(chǎn)流程短，操作簡便；無副產(chǎn)物產(chǎn)生，無廢物排放，避免環(huán)境污染；工藝簡單，生產(chǎn)周期短,收率高,適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0026]與【背景技術】中的第五種方法比較，本發(fā)明使用氯乙酸與二甲胺在有機溶劑、并且在催化劑的作用下發(fā)生親核取代反應，直接生成N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽，避免了氯化鈉的產(chǎn)生，省去了電滲析除鹽這一步驟，大大降低了生產(chǎn)成本。
[0027]由于采用了上述技術方案，本發(fā)明的有益效果是:
[0028]本發(fā)明生產(chǎn)流程簡單、操作簡便、產(chǎn)品純度高、收率高，更加適合于工業(yè)化生產(chǎn)。【具體實施方式】
[0029]為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術手段、創(chuàng)作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。
[0030]實施例1
[0031]將乙醇195kg投入高壓釜中，開啟攪拌，然后加入固體氯乙酸200kg (含量97.5wt%,純氯乙酸的質(zhì)量為195kg),碘化鈉3.9kg,待固體氯乙酸溶解后，緩慢通入干燥的二甲胺氣體93.02kg,保證反應壓力為0.6MPa，通畢，溫度控制在65°C，反應4h，反應完成后溫度將至25°C泄壓，同時收集未反應的二甲胺。待二甲胺排凈后，加熱物料真空濃縮，回收乙醇，料液析出白色結晶后停止?jié)饪s，降溫至25°C離心，烘干得產(chǎn)品267.3kg，含量98.8%，收率92.8%。濾液套入下一批次反應完成后的物料中。[0032]實施例2:
[0033]將二氯甲烷292.5kg投入高壓釜中，開啟攪拌，然后加入固體氯乙酸200kg (含量97.5wt%，純氯乙酸的質(zhì)量為195kg)，碘化鈉7.8kg，待氯乙酸溶解后，緩慢通入干燥的二甲胺氣體111.6kg，保證反應壓力為0.5MPa，通畢，溫度控制在75°C，反應6h，反應完成后溫度將至25°C泄壓，同時收集未反應的二甲胺。待二甲胺排凈后，加熱物料真空濃縮，回收二氯甲烷，料液析出白色結晶后停止?jié)饪s，降溫至25°C離心，烘干得產(chǎn)品269.2kg，含量99.3%，收率為93.5%，濾液套用。
[0034]實施例3:
[0035]將異丙醇220kg投入高壓釜中，開啟攪拌，然后加入固體氯乙酸200kg (含量97.5wt%，純氯乙酸的質(zhì)量為195kg)，碘化鈉6kg，待氯乙酸溶解后，緩慢通入干燥的二甲胺氣體94.2kg，保證反應壓力為0.4MPa，通畢，溫度控制在70°C，反應5h，反應完成后溫度將至25°C泄壓，同時收集未反應的二甲胺。待二甲胺排凈后，加熱物料真空濃縮，回收異丙醇，料液析出白色結晶后停止?jié)饪s，降溫至25°C離心，烘干得產(chǎn)品272.8kg，含量99.5%，收率為94.7%，濾液套用。
[0036]實施例4:
[0037]將甲醇250kg投入高壓釜中，開啟攪拌，然后加入固體氯乙酸200kg (含量97.5wt%，純氯乙酸的質(zhì)量為195kg)，碘化鈉7.8kg，待氯乙酸溶解后，緩慢通入干燥的二甲胺氣體93.02kg,保證反應壓力為0.7MPa，通畢，溫度控制在68°C，反應4.5h，反應完成后溫度將至25°C泄壓，同時收集未反應的二甲胺。待二甲胺排凈后，加熱物料真空濃縮，回收異丙醇，料液析出白色結晶 后停止?jié)饪s，降溫至25°C離心，烘干得產(chǎn)品272.8kg，含量99.2%，收率為92.7%，濾液套用。
[0038]實施例5:
[0039]將環(huán)己烷195kg投入高壓釜中，開啟攪拌，然后加入固體氯乙酸200kg (含量97.5wt%，純氯乙酸的質(zhì)量為195kg)，碘化鈉7.8kg，待氯乙酸溶解后，緩慢通入干燥的二甲胺氣體IIOkg,保證反應壓力為0.3MPa，通畢，溫度控制在66°C，反應4.8h，反應完成后溫度將至25°C泄壓，同時收集未反應的二甲胺。待二甲胺排凈后，加熱物料真空濃縮，回收異丙醇，料液析出白色結晶后停止?jié)饪s，降溫至25°C離心，烘干得產(chǎn)品272.8kg，含量99.5%，收率為93.5%，濾液套用。
[0040]對比實施例:
[0041]實施例1:
[0042]在四口燒瓶中加入2000ml水，715g氯乙酸，帶溶解后在攪拌下慢慢加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.25，控制溫度在40°C以下開始向燒瓶中慢慢滴加二甲胺溶液(40%) lOOOg，維持溫度在40~60°C之間1.5h。反應結束后濃縮濾除大量的氯化鈉后，對反應液進行電滲析除鹽，當電導率為1200us/cm時停止電滲析，將電滲析液濃縮脫水、在乙醇中結晶，得到N, N- 二甲基甘氨酸452g，含量99.4%，收率59.5%。
[0043]實施例1I:
[0044]在四口燒瓶中加入2000ml水，715g氯乙酸，帶溶解后在攪拌下慢慢加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.67，控制溫度在40°C以下開始向燒瓶中慢慢滴加二甲胺溶液(40%)IOOOg，維持溫度在40~60°C之間2h。反應結束后濃縮濾除大量的氯化鈉后，對反應液進行電滲析除鹽，當電導率為800us/cm時停止電滲析，將電滲析液濃縮脫水、在乙醇中結晶，得到N，N- 二甲基甘氨酸427g，含量99.1%，收率56.2%。
[0045]對比實施例中，氯乙酸要先與氫氧化鈉反應生成氯乙酸鈉，再與二甲胺反應，經(jīng)電滲析除鹽后，在乙醇中結晶才能得到N，N- 二甲基甘氨酸，收率60%左右，最后還需要酸化才能得到N，N- 二甲基甘氨酸鹽酸鹽，反應過程太長，收率低，電滲析能耗太高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0046]本發(fā)明實施例1-5使用氯乙酸與二甲胺在催化劑的作用下直接生成N， N- 二甲基甘氨酸鹽酸鹽，避免了氯化鈉的產(chǎn)生，省去了電滲析除鹽這一步驟，不用重結晶，收率在90%以上，生產(chǎn)周期短，大大降低了生產(chǎn)成本，完全適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0047]本發(fā)明不局限于上述【具體實施方式】，一切基于本發(fā)明的技術構思，所作出的結構上的改進，均落入本發(fā)明的保護范圍之中。
【權利要求】
1.一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:包括如下步驟:將有機溶劑投入到高壓釜中，然后加入氯乙酸，攪拌至氯乙酸全部溶解，加入催化劑碘化鈉，緩慢通入干燥的二甲胺氣體，保證反應壓力為0.3~0.7MPa，控制反應溫度為65~75°C，反應4~6小時后，經(jīng)濃縮、降溫結晶、離心、干燥得產(chǎn)品。
2.如權利要求1所述的一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述氯乙酸與二甲胺摩爾比為1:1~1:1.2。
3.如權利要求1所述的 一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述有機溶劑為甲醇、乙醇、環(huán)己烷、二氯甲烷、異丙醇。
4.如權利要求3所述的一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述有機溶劑的用量為氯乙酸質(zhì)量的I~1.5倍。
5.如權利要求1所述的一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述催化劑用量為氯乙酸質(zhì)量的2~4%。
6.如權利要求1所述的一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:在反應4~6小時后，收集未反應的二甲胺，防止物料浪費。
7.如權利要求1所述的一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽的制備方法，其特征在于:所述降溫結晶時，降至溫度為25°C。
【文檔編號】C07C229/12GK103467325SQ201310445344
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年9月26日 優(yōu)先權日:2013年9月26日
【發(fā)明者】馬興群, 張守偉, 丁振柱, 張毅豐, 曾凡偉 申請人:濰坊祥維斯化學品有限公司