雜環(huán)-稠合的嗎啡喃、其用途及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及下述公開(kāi)的化合物、其可藥用鹽、其氘形式、其異構(gòu)體、其溶劑化物及其混合物的制備方法，其包括使17-取代的3,14-二羥基吡啶并嗎啡喃在3位的酚羥基和14-位的叔醇進(jìn)行二烷基化，接著進(jìn)行酚醚官能團(tuán)的選擇性脫烷基化。
【專利說(shuō)明】雜環(huán)-稠合的嗎啡喃、其用途及其制備
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)?jiān)?5 use 119下要求2012年5月2日提交的發(fā)明名稱為"雜環(huán)-稠合的 嗎啡喃、其用途及其制備"的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)61/641，355的優(yōu)先權(quán)，將其全部?jī)?nèi)容并入 本文作為參考。
[000引聯(lián)邦資助的研究和開(kāi)發(fā)
[0004] 本發(fā)明得到國(guó)立衛(wèi)生研究院的藥物濫用研究所的資助金DA 008883的支持，并且 美國(guó)政府具有本發(fā)明的某些權(quán)利。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0005] 本發(fā)明涉及某些雜環(huán)稠合的嗎啡喃。本發(fā)明的化合物是混合的對(duì)y、A和K阿片 受體的y激動(dòng)劑、A枯抗劑或雙重y激動(dòng)劑/A激動(dòng)劑或枯抗劑混合。本發(fā)明的化合物 用作鎮(zhèn)痛藥和用作神經(jīng)病學(xué)及其中阿片系統(tǒng)起調(diào)節(jié)作用或病理作用的其它病癥的治療劑。 更特別地，本發(fā)明的化合物用于治療患者，所述患者需要緩解疼痛的鎮(zhèn)痛藥、需要免疫抑制 劑來(lái)預(yù)防器官移植和皮膚移植中的排斥反應(yīng)、需要抗過(guò)敏劑、需要抗炎劑、需要腦細(xì)胞保護(hù) 齊U、用于藥物和/或酒精濫用、為了減少胃液分泌、用于腹瀉、用于也血管疾病、用于呼吸系 統(tǒng)疾病、需要咳嗽和/或呼吸抑制劑、用于精神病、用于癒痛發(fā)作及其它神經(jīng)病學(xué)病癥。

【背景技術(shù)】
[0006] 在全世界，慢性疼痛代表著嚴(yán)重的健康和經(jīng)濟(jì)問(wèn)題。
[0007] 盡管在理解疼痛的生理學(xué)和病理學(xué)基礎(chǔ)方面得到了重大進(jìn)展，但是還有待于發(fā)現(xiàn) 理想的鎮(zhèn)痛藥。在鎮(zhèn)痛藥中，阿片類的化合物仍然保持是嚴(yán)重疼痛和慢性疼痛的有效治療 劑。例女口，參見(jiàn) Parrot, Using opioid analgesic to manage chronic non-cancer pain in primary care, J. Am. Board Fam. Pract, 1999, 12, 293-306 and Cherny, New strategies in opioid therapy for cancer pain，J. Oncol. Manage 2000,9,8-15。
[0008] 已經(jīng)清楚地確定了存在蘭種阿片受體類型，U阿片受體（MOR)、A阿片受體 (DOR)和K阿片受體化OR)，并且通過(guò)從小鼠、大鼠和人cDNAs克隆這S種受體進(jìn)行了確 認(rèn)。沿著這些思路，參見(jiàn)加 awan 等人，International Union of Pharmacology. XII. Classification of Opioid Rec邱tors, Pharmacol. Rev. 1996, 48, 567-592 ;and McCurdy 等 人，Opioid 民eceptor Ligands. In Burger's Medicinal Chemistry, Drug Discovery and Development, 7化 ed. ;Abraham 等人，Eds. John Wiley&Sons:New York, NY, 2010。
[0009] 所有蘭種阿片受體類型都位于人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，各自在疼痛的調(diào)節(jié)方面具有作 用。目前開(kāi)處方作為有效鎮(zhèn)痛藥用于治療疼痛的嗎啡和相關(guān)阿片類主要通過(guò)其對(duì)U阿 片受體的激動(dòng)劑作用產(chǎn)生其鎮(zhèn)痛活性。這些藥物的一般給藥受限于顯著副作用，比如呼 吸抑制、肌強(qiáng)直、嘔吐、便秘、抗性和身體依賴性。例如，參見(jiàn)Du化ie，Adverse Effects of Opioid Analgesic Drugs, Br. J. Anaesth. 1987, 59, 6177 和 van Ree 等人，Opioids, Reward and Addiction:An Encounter of Biology,Psychology,and Medicine. Pharmacol. Rev. 1999, 51，341-396。
[0010] 大量證據(jù)表明u受體和A受體么間存在生理學(xué)和功能相互作用。例 女口，對(duì)于A受體具有激動(dòng)或括抗作用的配體已經(jīng)顯示調(diào)節(jié)U激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作 用和副作用。參見(jiàn)，例如 haynor 等人，Delta opioid rec邱tor subtypes and cross-talk with mu receptors.Trends Pharmacol.Sci. 1993，14, 84-86 ;民othman 等人，Allosteric Coupling Among Opioid 民eceptors:Evidence for an Opioid Receptor Complex,In Handbook of Experimental Pharmacology, Volume 104,Opioid I ;Hertz 等人，編著；Springer-Verlag ;Berlin, 1993 ;pp.217-237 Jordan 等 人，G-Protein-coupled receptor heterodimerization modulates receptor function. Na化re 1999, 399,697-700 ;George 等人，Oligomerization of mu and delta Opioid Receptors，J.Biol.Chem. 2000,275,26128-26135 ;Levac 等人，Oligomerization of opioid 民eceptors:Generation of novel signaling units,Curr. Opin. Pharmacol.，2002, 2, 76-81。
[0011] 另一方面，對(duì)于A受體的激動(dòng)劑作用增強(qiáng)了 u受體介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用，且對(duì)于A 受體的括抗劑作用抑制了 U激動(dòng)劑的耐受性、身體依賴性和相關(guān)副作用，而不會(huì)影響它們 的鎮(zhèn)痛活性。在使用非獻(xiàn)配體納曲嘲噪的研究中，Abdelhamid等人在急性和慢性小鼠模型 中證實(shí)A受體括抗劑極大地降低了嗎啡耐受性和依賴性的發(fā)展，而不會(huì)影響嗎啡的鎮(zhèn)痛 作用。參見(jiàn)Abdelhamid等人，Selective blocka咨e of delta opioid receptors prevents the development of morphine tolerance and dependence in mice. J. Pharmacol. Exp. Tlier. 1991，258, 299-303. I^undytus 等人報(bào)道通過(guò)腦室內(nèi)（intracerbroventricular, icv) 途徑向大鼠連續(xù)輸法A選擇性括抗劑TIPP[W]，同時(shí)通過(guò)皮下途徑連續(xù)給藥嗎啡在很 大程度上緩解了嗎啡耐受性和依賴性的發(fā)展。參見(jiàn)化ndytus,等人，Attenuation of morphine tolerance and dependence with the highly selective delta-opioid rec邱tor antagonist TIPP[W].Eur.J.Pharmacol 1995, 286, 105-108。
[0012] Schiller等人發(fā)現(xiàn)獻(xiàn)配體DIPP-NH2[W]在體外顯示纔合的u激動(dòng)劑/A括抗劑 性質(zhì)，icv給予大鼠該化合物產(chǎn)生了鎮(zhèn)痛作用，且沒(méi)有身體依賴性和耐受性比嗎啡更小。參 見(jiàn)Schiller等人，F(xiàn)our different types of Opioid Peptides with mixed mu agonist/ delta Antagonist 化operties Analgesia 1995, 1,703-706 ;和 Schiller 等人，Tlie Opioid mu 過(guò)gonist/delts antagonist DIPP-NH2-[W]produces 過(guò) potent 過(guò)n過(guò)Igesic effect，no physical dependence，and less tolerance than morphine in rats，J. Med. Chem. 1999,42,3520-3526。
[0013] 用A受體的反義寡棱昔酸的研究證實(shí)減少受體表達(dá)減少了嗎啡依賴性的發(fā) 展和/或表達(dá)，而不會(huì)損害U激動(dòng)劑產(chǎn)生的感受傷害。參見(jiàn)Suzuki等人，Antisense oligodeoxynucleotide to delta opioid receptors attenuates morphine dependence in mice, Life Sci. 1997,61，PL 165-170; 和 Sanchez-Blazquez 等人，Antisense oligodeoxynucleotides to opioid mu and delta receptors reduced morphine dependence in mice:民ole of delta-2 opioid receptors, J. Pharmacsol.Exp. 化er.l997,280，1423-1431。此外，使用A受體敲除小鼠的遺傳缺失研究表明這些突 變體小鼠保持棘上鎮(zhèn)痛，且不會(huì)發(fā)展對(duì)嗎啡的鎮(zhèn)痛耐受性。Zhu等人，Retention of supraspinal delta-like analgesia and loss of morphine tolerance in delta opioid receptor knockout mice，Neuron，1999, 24, 243-252。
[0014] 發(fā)現(xiàn)具有混合的y激動(dòng)劑/A枯抗劑活性的平衡特性的非膚阿片配體是一 大挑戰(zhàn)。在聚焦于納屈麗來(lái)源的雜環(huán)環(huán)形嗎啡喃配體的早期研究中，據(jù)發(fā)現(xiàn)通過(guò)所 述C-環(huán)的C5-C6上的雜芳香族環(huán)比如化巧環(huán)融合產(chǎn)生的化合物得到對(duì)阿片受體顯示 高親和力結(jié)合的化巧并嗎啡喃。結(jié)合親和力和功能活性是由位于化巧部分上5'-位 的取代基調(diào)節(jié)的。例如，在該位置引入芳香基比如苯基或1-化咯基得到具有高結(jié)合 親和力和改善的枯抗劑效力的配體，如在使用小鼠輸精管平滑肌制劑的生物測(cè)定中測(cè) 定白勺。參見(jiàn) Ananthan 等人，Synthesis，opioid receptor binding, and biological activities of naltrexone-derived pyrido-and pyrimidomorphinans, J. Med. Chem. 1999, 42, 3527-3538 ；和 Ananthan 等人，Synthesis, opioid receptor binding, and funct ional activity of 5'-substituted 17-cyclopopylmethylpyrido[2'，3' ：6,7] mo:rphinans. Bioorg. Med. Qiem. Lett. 2003, 13, 529-532。
[0015] 有趣地是，在苯基環(huán)取代的類似物中，對(duì)-氯苯基化合物在體外平滑肌測(cè)定中顯 示纔合的U激動(dòng)劑/A括抗劑的活性特性。在鎮(zhèn)痛活性評(píng)價(jià)中，在icv或ip給藥小鼠么后， 該化合物在甩尾測(cè)定（tail-flick assay)中顯示部分激動(dòng)劑活性且在乙酸扭體（writhing assay)測(cè)定中顯示完全激動(dòng)劑活性，并且其在重復(fù)ip法射時(shí)不會(huì)產(chǎn)生抗傷害性感受的 抗性。用選擇性括抗劑在小鼠中研究表明該化合物為部分U激動(dòng)劑/A括抗劑。參見(jiàn) Wells等人，In Vivo Pharmacological Characterization of So民I 9409, a Nonpeptidic opioid mu-agonist/delta-antagonist that produces limited antinociceptive tolerance and attenuates morphine physical dependence. J. Pharmacol.Exp. Ther. 2001，297, 597-605。然而，在使用[35S]GTP-y-S結(jié)合的體外生物化學(xué)測(cè)定中，該化 合物在豚鼠尾狀膜（caudate membranes) W及在表達(dá)人U受體的克隆細(xì)胞中未能顯示U 激動(dòng)劑活性。參見(jiàn) Xu 等人，SoRI-9409，a Non-p邱tide opioid mu rec邱tor agonist/ delta receptor antagonist, fails to stimulate日S]-GTP- y -S binding at cloned opioid rec邱tors, brain res. bull. 2001，55, 507-511。類似的日比瞎環(huán)策略當(dāng)應(yīng)用于氧嗎 啡麗和氨嗎啡麗框架（frameworks)時(shí)產(chǎn)生顯示出纔合的U激動(dòng)劑/A括抗劑活性的配 體，盡管U激動(dòng)劑效力稍弱。參見(jiàn)Anan化an等人，Identification of ligands possessing mixedu agonist/5 antagonist activity among pyridomorphinans derived from naloxone，oxymorphone，and hydromorphone. J. Med. Chem. 2004, 47, 1400-1412。
[001引具有U激動(dòng)劑單元的二價(jià)配體，比如由16至21個(gè)原子鏈系連至至A括抗 劑單元比如納曲嘲噪的氧嗎啡麗，已經(jīng)研究作為靴向U-A雜二聚體的配體。在這樣 的化合物中，其間隔基為16個(gè)原子或更長(zhǎng)的二價(jià)配體產(chǎn)生比嗎啡更小的依賴性；具有 間隔基長(zhǎng)度為19個(gè)原子或更長(zhǎng)的配體產(chǎn)生更小的身體依賴性和耐受性。參見(jiàn)Daniels ^ A , Opioid-induced tolerance and dependence in mice is modulated by the distance between pharmacophores in a bivalent ligand series. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2005, 102, 19208-19213。
[0017] Schmi化ammer及合作者研究了大量在14位具有焼氧基取代基的嗎啡喃。研究 的嗎啡喃模板包括6-氧代嗎啡喃、6-氨基嗎啡喃、剛巧并嗎啡喃和苯并巧喃嗎啡喃。根 據(jù)模板和取代基，得到具有可變特性的化合物。參見(jiàn)Schmi化ammer，等人，Syn化esis and biological evaluation of 14-alkoxymorphinans. 4. Opioid agonists and partial opioid agonists in a series of N-(cyclobutylmethyl)-14-methoxymorphinan-6-〇ne s. Helv. Chim. Acta 1989, 72, 1233-1240 ;Schmidhammer 等人，Synthesis and biological evaluation of14-alkoxymorphinans. 1. Highly potent opioid agonists in the series of (-)-14-methoxyl-N-methylmorphinan-6-〇nes. J. Med. Chem. 1984, 27, 1575-1579 ; Schmidhammer 等人，Synthesis and biological evaluation of 14-alkoxymorphinans. (-)-N-(cyclopropylmethyl)-4，14-dimethoxylmorphinan-6-〇ne，a selective mu opioid receptor antagonist. J. Med. Chem. 1989,32,418-421 ；Schmidhammer 等人，Opioid Receptor Antagonists.Elsevier:New York,1998 ；pp.83-132 ； Schmidhammer,等人，14-Alkoxymorphinans-A series of highly potent opioid agonists，antagonists，and partial agonists. Curr. Top. Med. Chem. 1993, 1，261-276。一 些化合物，特別是衍生自在14-位具有3-苯基丙氧基的6-氧代嗎啡喃的那些是非常有 效的非選擇性阿片激動(dòng)劑，而沒(méi)有可測(cè)量的括抗劑活性。參見(jiàn)Greiner等人，Syndesis and biological evaluation of 14-alkoxymorphinans. 18. N-substitutedl4-phenylpr opyloxymorphinan-6-ones with unanticipated agonist properties:extending the scope of common structure-activity relationships. J. Med. Chem. 2003,46, 1758-1763 ; Lattanzi 等人 Synthesis and biological evaluation of 14-alkoxymorphinans. 22. (1)Influence of the 14-alkoxy group and the substitution in position 5 in 14-alkoxymorphinan-6-〇nes on in vitro and in vivo activities. J. Med. Chem. 2005,48,3372-3378。
[001引已經(jīng)提出了 MOR、DOR和KOR的括抗劑可潛在地用作免疫抑制劑、抗過(guò)敏劑 和抗炎劑，及用作成瘋、藥物濫用、酒精中毒、肥胖和各種神經(jīng)病學(xué)疾病的治療劑。參 見(jiàn) Schmidhammer 等人，Opioid Receptor Antagonists. Elsevier:New York,1998 ； pp.83-132。
[0019] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0020] 本發(fā)明涉及所發(fā)現(xiàn)的化合物，其顯示（a)纔合的MOR激動(dòng)劑/DOR括抗劑，（b)雙 重M0R/D0R激動(dòng)劑或（c)M0R/D0R/K0R括抗劑的活性。本發(fā)明的化合物由下式（I)表示：
[0021]

【權(quán)利要求】
1. 由下式表示的化合物：
其中R1選自H、直鏈或支鏈的Cp6烷基、C3_7環(huán)烷基、在環(huán)烷基環(huán)中具有3-7個(gè)碳原子的 環(huán)烷基烷基，當(dāng)C > 2時(shí)后面三個(gè)基團(tuán)的每個(gè)任選地被羥基取代；C3_5鏈烯基、芳基、芳基烷 基、雜環(huán)烷基或（CH 2)nCOR,其中η為O至5且R表示直鏈或支鏈的Cp6烷基、羥基、Cp 5烷氧 基、0C3_6鏈烯基或芳基烷基或雜環(huán)烷基；NR6R 7，其中R6和R7可以相同或不同，各自為Η、直 鏈或支鏈的Cp 6烷基、在環(huán)烷基環(huán)中具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、C3_5鏈烯基、芳基、雜 環(huán)基、芳基烷基或雜環(huán)烷基；或者R 1為基團(tuán)D-E，其中D表示CVltl亞烷基且E表示取代的或 未取代的芳基或雜環(huán)基； R2選自H、直鏈或支鏈的CV6烷基、羥基、CV5烷氧基、齒素和（CH 2)nCOR,其中η和R具有 如上所述相同的含義；SR6、硝基、NR6R7、NHC0R6、NHSO 2R6, R6和R7具有如上所述相同的含義； R3為氫或CV6烷基； R4選自H、直鏈或支鏈的Cp6烷基、在環(huán)烷基環(huán)中具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷基、C 3_5 鏈烯基、芳基、雜環(huán)基、芳基烷基和雜環(huán)烷基；或者R4為基團(tuán)D-E，其中D表示Cpltl亞烷基且 E表示取代的或未取代的芳基或雜環(huán)基；或COR6 ; A 選自 0、S、NR6 和 CH2 ; X為N; Y 選自 N、CR6 和 CCOR6 ; Z選自N、CR6和CCOR6 ;和 R5選自R6和COR6 ; 其可藥用鹽、其氘形式、其異構(gòu)體、其溶劑化物及其混合物。
2. 權(quán)利要求1的化合物，由下式表示：
其中R為環(huán)丙基甲基或甲基，和R'為烷基或酰基， 其可藥用鹽、其氘形式、其異構(gòu)體、其溶劑化物及其混合物。
3. 權(quán)利要求1的化合物，選自： 5' - (4-氯苯基）-17-(環(huán)丙基甲基）-6, 7-二脫氫-4, 5 α -環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧 基吡啶并[2'，3' :6, 7]嗎啡喃； 14-(芐氧基）-5' - (4-氯苯基）-17-(環(huán)丙基甲基）-6, 7-二脫氫-4, 5 α -環(huán)氧-3-羥 基吡啶并[2'，3' :6, 7]嗎啡喃， 5' -(4-氯苯基）-14-肉桂基氧基-17-(環(huán)丙基甲基）-6, 7-二脫氫-4, 5α-環(huán) 氧-3-羥基吡啶并[2'，3' :6, 7]嗎啡喃， 5' - (4-氯苯基）-17-(環(huán)丙基甲基）-6, 7-二脫氫-4, 5 α -環(huán)氧-3-羥基-14- (3-苯 基丙氧基）吡啶并[2'，3' :6, 7]嗎啡喃， 5(4-氯苯基）-6, 7-二脫氫-4, 5 α -環(huán)氧-3-羥基-14-甲氧基-17-甲基吡啶并 [2' ，3' :6,7]嗎啡喃， 14-芐氧基-5' -(4-氯苯基）-6, 7-二脫氫-4, 5 α -環(huán)氧-3-羥基-17-甲基吡啶并 [2' ，3' :6,7]嗎啡喃， 5' -(4-氯苯基）-14-肉桂基氧基-6, 7-二脫氫-4, 5α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基吡 啶并[2'，3' :6, 7]嗎啡喃， 5' -(4-氯苯基）-6, 7-二脫氫-4, 5 α -環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-14-(3-苯基丙氧 基）吡啶并[2'，3' :6, 7]嗎啡喃， 14-苯甲酰氧基-5' -(4-氯苯基）-17-(環(huán)丙基甲基）-6, 7-二脫氫-4, 5α-環(huán) 氧-3-羥基吡啶并[2'，3' :6, 7]嗎啡喃， 5' - (4-氯苯基）-17-(環(huán)丙基甲基）-6, 7-二脫氫-4, 5 α -環(huán)氧-3-羥基-14- (3-苯 基乙酰氧基）吡啶并[2'，3' :6, 7]嗎啡喃， 5' - (4-氯苯基）-17-(環(huán)丙基甲基）-6, 7-二脫氫-4, 5 α -環(huán)氧-3-羥基-14- (3-苯 基丙酰氧基）吡啶并[2'，3' :6, 7]嗎啡喃， 14-苯甲酰氧基-5(4-氯苯基）-6, 7-二脫氫-4, 5 α -環(huán)氧-3-羥基-17-甲基吡 啶并[2' ，3' :6, 7]嗎啡喃， 5 ' -(4-氯苯基）-6, 7-二脫氫-4, 5 α -環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-14-(苯基乙酰氧 基）吡啶并[2'，3' :6, 7]嗎啡喃， 5' - (4-氯苯基）-6, 7-二脫氫-4, 5 α -環(huán)氧-3-羥基-17-甲基-14- (3-苯基丙酰氧 基）吡啶并[2'，3' :6, 7]嗎啡喃， 3. 14-二苯甲酰氧基-5' - (4-氯苯基）-17-(環(huán)丙基甲基）-6, 7-二脫氫-4, 5 α -環(huán) 氧-3-羥基吡啶并[2'，3' :6, 7]嗎啡喃， 3_苯甲酰氧基-5' -(4-氯苯基）-17-(環(huán)丙基甲基）-6, 7, 8, 14-四脫氫-4, 5α-環(huán) 氧吡啶并[2'，3' :6, 7]嗎啡喃，和 5' - (4-氯苯基）-17-(環(huán)丙基甲基）-3-羥基-6, 7, 8, 14-四脫氫-4, 5 α -環(huán)氧吡啶 并[2' ，3' :6,7]嗎啡喃， 其可藥用鹽、其氘形式、其異構(gòu)體、其溶劑化物及其混合物。
4. 一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的化合物、其可藥用鹽、其前藥、其氚化 形式、其異構(gòu)體、其溶劑化物及其混合物和可藥用載體。
5. -種用于治療患有能夠用阿片受體的激動(dòng)劑和/或拮抗劑治療的病癥的患者的方 法，其包括向所述患者給藥有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的化合物或組合物、 其可藥用鹽、其氘形式、其異構(gòu)體、其溶劑化物及其混合物。
6. -種用于治療患有疼痛的患者的方法，其包括向所述患者給藥疼痛治療有效量的至 少一種根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的化合物或組合物、其可藥用鹽、其氘形式、其異構(gòu)體、其溶 劑化物及其混合物。
7. -種用于治療患者的方法，所述患者需要免疫抑制劑來(lái)預(yù)防器官移植和皮膚移植中 的排斥反應(yīng)、需要抗過(guò)敏劑、需要抗炎劑、需要腦細(xì)胞保護(hù)劑、用于藥物和/或酒精濫用、為 了減少胃液分泌、用于腹瀉、用于心血管疾病、用于呼吸系統(tǒng)疾病、需要咳嗽和/或呼吸抑 制劑、用于精神病、用于癲癇發(fā)作及其它神經(jīng)病學(xué)病癥，所述方法包括向所述患者給藥有效 量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的化合物或組合物、其可藥用鹽、其氘形式、其異構(gòu) 體、其溶劑化物及其混合物。
8. -種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的結(jié)構(gòu)式的化合物的方法，其包括使17-取代 的3, 14-二羥基吡啶并嗎啡喃在3位的酚羥基和14-位的叔醇進(jìn)行二烷基化，接著進(jìn)行酚 醚官能團(tuán)的選擇性脫烷基化。
【文檔編號(hào)】C07D489/08GK104395317SQ201380031865
【公開(kāi)日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2013年5月2日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月2日
【發(fā)明者】S·阿南森 申請(qǐng)人:南方研究所