作為選擇性bmp抑制劑的稠合雜環(huán)化合物的制作方法
【專利說明】作為選擇性BMP抑制劑的稠合雜環(huán)化合物
[0001] 發(fā)明背景
[0002] 涉及配體轉(zhuǎn)化生長因子β (TGF-β )超家族的信號傳導對一系列細胞過程極為重 要，所述細胞過程包括細胞生長、分化和細胞凋亡。TGF-β信號傳導包括TGF-β配體與 募集并將I型受體磷酸化的II型受體（絲氨酸/蘇氨酸激酶）結(jié)合。然后I型受體將與 SMAD4 結(jié)合的受體調(diào)節(jié) SMAD(R-SMAD ;例如 SMAD1、SMAD2、SMAD3、SMAD5、SMAD8 或 SMAD9)磷 酸化，然后SMD復合物（complex)進入細胞核中，在那里，其發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用。配體TGF 超家族包括兩個主要分支，特征在于TGF-β /激活素/節(jié)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP)。
[0003] 由骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP)介導的信號在脊椎動物一生中有不同作用。在胚胎 形成期間，背腹側(cè)軸通過由配體、受體、共受體以及可溶抗拮劑協(xié)調(diào)表達形成的BMP信 號傳導梯度而建立（Massague et al. Nat. Rev.Mol. Cell. Biol. 1:169-178,2000)。過 度BMP信號傳導引起腹部化（ventralization)，即以背部結(jié)構(gòu)為代價的腹側(cè)膨脹，而 BMP信號傳導減弱引起背部化，即以腹側(cè)結(jié)構(gòu)為代價的背部膨脹（Nguyen et al.Dev. Biol. 199:93-110, 1998 ；Furthauer et al.Dev. Biol. 214:181-196, 1999 ；Mintzer et al.Development 128:859-869, 2001 ;Schmid et al. Development 127:957-967,2000)。 BMP是原腸胚形成、中胚層誘導、器官形成以及軟骨內(nèi)骨形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)多能細 胞群的命運（Zhao, Genesis 35:43-56,2003)。BMP信號在生理機能和疾病中也有重要作 用，與原發(fā)性肺動脈高壓、遺傳性出血性毛細血管擴張癥、進行性骨化纖維發(fā)育不良以及青 少年息肉綜合征有關(guān)（Waite et al.Nat.Rev. Genet.4:763_773, 2003 ;Papanikolaou et al. Nat. Genet. 36:77-82, 2004 ;Shore et al. Nat. Genet. 38:525-527, 2006)〇
[0004] BMP信號傳導家族是TGF-β超家族的不同子集（Sebal et al. Biol. Chem. 385:697-710, 2004)。由三種不同 II 型（BMPRII、ActRIIa 和 ActRIIb)和至少三種 I 型（ALK2、ALK3和ALK6)受體識別20多種已知BMP配體。二聚配體促進受體異聚體的組 裝，允許組成性活性II型受體絲氨酸/蘇氨酸激酶使I型受體絲氨酸/蘇氨酸激酶磷酸化。 活化的I型受體將BMP-應答（BR-) SMD效應子（SMAD 1、5和8)磷酸化，以促進復合物中 用也促進TGF信號傳導的一種共SMAD SMAD4的核轉(zhuǎn)運。另外，BMP信號可以以SMAD-獨立 型方式激活細胞內(nèi)效應子如 MAPK p38(Nohe et al. Cell Signal 16:291-299,2004)。可 溶BMP抗詰劑如頭蛋白（noggin)、腱蛋白、格里莫林蛋白（gremlin)、卵泡抑素通過配體隱 蔽限制BMP傳遞。
[0005] 也已提出BMP信號在調(diào)節(jié)系統(tǒng)鐵平衡的肽激素和中心調(diào)節(jié)劑鐵調(diào)素（hepcidin) 的表達中的作用（Pigeonet al.J. Biol. Chem. 276:7811-7819, 2001 ;Fraenkelet al. J. Clin. Invest. 115:1532-1541, 2005 ；Nicolaset al. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 99:4596-4601, 2002 ;Nicolaset al. Nat. Genet. 34:97-101, 2003)。鐵調(diào)素與脊 椎動物中唯一的鐵輸出物質(zhì)（iron exporter)鐵轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合并促進其降解。鐵轉(zhuǎn)運蛋 白活性損失防止鐵從腸細胞、巨噬細胞和肝細胞中的細胞內(nèi)存儲轉(zhuǎn)移至血液（Nemethet al. Science 306:2090-2093, 2004)。BMP信號傳導和鐵轉(zhuǎn)移之間的聯(lián)系代表治療的潛在靶 標。
[0006] 考慮到BMP和TGF- β超家族在配體（目前>25的不同配體）和受體（識別BMP 的三種I型和三種II型受體）的水平時極大的結(jié)構(gòu)多樣性和受體結(jié)合的異四聚體方式，通 過可溶受體、內(nèi)源抑制劑或中和抗體抑制BMP信號的傳統(tǒng)方法是不實際或沒有效的。內(nèi)源 抑制劑如頭蛋白和卵泡抑素對配體子類有有限的特異性。單個受體對配體有有限的親和 性，而配體異四聚體表現(xiàn)出對特定配體的相當精確的特異性。中和抗體對特定配體或受體 特異，且也受到該信號傳導體系結(jié)構(gòu)多樣性的限制。因此，本領(lǐng)域需要特異性抗BMP信號傳 導途徑且可用于在治療或?qū)嶒瀾弥胁倏剡@些途徑的藥理劑，如上面所列的那些。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 根據(jù)本發(fā)明的目的，如本文具體體現(xiàn)和概括描述的，在一個方面，本發(fā)明涉及用作 BMP信號傳導途徑調(diào)節(jié)劑的化合物、其制備方法、包含該化合物的藥物組合物，以及治療與 BMP信號傳導有關(guān)的病癥的方法。
[0008] 公開了治療個體中與調(diào)節(jié)BMP信號傳導途徑有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，包括以有效 治療個體疾病狀態(tài)的劑量和量對有需要的個體施用至少一種化合物，或其藥學上可接受的 鹽或其藥學上可接受的衍生物，所述化合物具有下式（I)所示的結(jié)構(gòu)：
[0009]
【主權(quán)項】
1. 治療個體中與調(diào)節(jié)BMP信號傳導途徑有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，包括以有效治療所述 個體中所述疾病狀態(tài)的劑量和量對有需要的個體施用至少一種化合物，或其藥學上可接受 的鹽或其藥學上可接受的衍生物，所述化合物具有下式（I)所示的結(jié)構(gòu)：
其中： W、X、Y和Z獨立地是N或CH ; A是取代的或未取代的，且選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基； R 選自 H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、NR1R2、⑶R 1R2' CR1Rp S(O)ch2NR1Rp S(O)ch2R1R2; M是取代的或未取代的，且選自芳基或雜芳基； D 選自鍵、0、CR1R2或 NH 或 NR !或 NR J2或 S(O) ^2R1R2; E選自H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、C3-C12環(huán)烷基或(： 3-(：12環(huán)雜烷基或-(CH2) X - C3-C12環(huán)烷基或-(CH2)x - C3-C12環(huán)雜烷基； R1選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR1;以及 R2選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR i，以及進一步地，&和R2可形成含有0、N或S的C 3-C12 環(huán)烷基或C3-C12環(huán)雜烷基。
2. 調(diào)節(jié)BMP信號傳導途徑的方法，包括以有效調(diào)節(jié)BMP信號傳導的劑量和量對有需要 的個體施用至少一種化合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的衍生物，所述化 合物具有下式（I)所示的結(jié)構(gòu)：
其中： W、X、Y和Z獨立地是N或CH ; A是取代的或未取代的，且選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基； R 選自 H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、NR1R2、⑶R 1R2' CR1Rp S(O)ch2NR1Rp S(O)ch2R1R2; M是取代的或未取代的，且選自芳基或雜芳基； D 選自鍵、0、CR1R2或 NH 或 NR !或 NR J2或 S(O) ^2R1R2; E選自H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、C3-C12環(huán)烷基或(： 3-(：12環(huán)雜烷基或-(CH2) X - C3-C12環(huán)烷基或-(CH2)x - C3-C12環(huán)雜烷基； R1選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR1;以及 R2選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR i，以及進一步地，&和R2可形成含有0、N或S的C 3-C12 環(huán)烷基或C3-C12環(huán)雜烷基。
3. 治療貧血包括缺鐵性貧血和慢性疾病貧血中至少一種的方法，包括以有效治療所述 貧血的劑量和量對有需要的個體施用至少一種化合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥學上 可接受的衍生物，所述化合物具有下式（I)所示的結(jié)構(gòu)：
其中： W、X、Y和Z獨立地是N或CH ; A是取代的或未取代的，且選自環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基； R 選自 H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、NR1R2、⑶R 1R2' CR1Rp S(O)ch2NR1Rp S(O)ch2R1R2; M是取代的或未取代的，且選自芳基或雜芳基； D 選自鍵、0、CR1R2或 NH 或 NR !或 NR J2或 S(O) ^2R1R2; E選自H、CF3、鹵素、CN、烷基、芳基、雜芳基、C3-C12環(huán)烷基或(： 3-(：12環(huán)雜烷基或-(CH2) X - C3-C12環(huán)烷基或-(CH2)x - C3-C12環(huán)雜烷基； R1選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR1;以及 R2選自H、烷基、芳基、雜芳基、COR i，以及進一步地，&和R2可形成含有0、N或S的C 3-C12 環(huán)烷基或C3-C12環(huán)雜烷基。
4. 治療進行性骨化纖維發(fā)育不良（FOP)的方法，包括以有效治療FOP的劑量和量對有 需要的個體施用至少一種化合物，或其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的衍生物，所 述化合物