取代咪唑-1-乙烯類化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種取代咪唑-1-乙烯類化合物及其制備和用途。本發(fā)明的取代咪唑-1-乙烯類化合物為式I所示化合物，或其與可藥用酸或堿所成的鹽。以本發(fā)明所提供的化合物對(duì)8種臨床真菌進(jìn)行的抗真菌活性測(cè)試中都表現(xiàn)出較強(qiáng)的殺真菌效果。這表明本發(fā)明化合物可以作為新型廣譜抗真菌活性化合物，開發(fā)成抗真菌藥物、消毒劑或飼料添加劑。
【專利說(shuō)明】取代咪唑-1-乙烯類化合物及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和藥物治療學(xué)領(lǐng)域，更具體涉及取代咪唑-1-乙烯類化合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]按照病原真菌的致病力可將其分為常規(guī)致病性真菌和條件致病性真菌。常規(guī)致病性真菌本身就具有致病性，而條件致病性真菌通常致病性較低，一般不具有感染正常人的能力，只有當(dāng)正常人大量接觸后或某種外界因素導(dǎo)致人體免疫功能下降后，才能感染人體。近十年來(lái)，抗真菌藥物的研發(fā)重點(diǎn)從常規(guī)致病性真菌逐步轉(zhuǎn)向條件致病性真菌，真菌感染尤其是深部真菌感染(如侵入性白色念珠菌病)病例大幅上升，已成為一種威脅人類健康的嚴(yán)重疾病。造成這一現(xiàn)狀的主要原因在于各種條件致病菌引起的感染幾率上升，已引起醫(yī)藥學(xué)界的高度重視。條件致病菌感染幾率上升的原因有:(I)廣譜抗菌素的濫用；(2)免疫缺陷臨床患者的急速增加(如艾滋病患者逐年增加)；(3)導(dǎo)管插管技術(shù)的普遍應(yīng)用造成真菌感染深部器官的幾率增加；(4)骨髓、器官移植和腫瘤放化療。[0003]具臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，當(dāng)前比較常見(jiàn)的條件致病性真菌主要有:白色念珠菌(又稱白假絲酵母菌，Candida albicans)、克柔念珠菌(克柔假絲酵母，Candida kruseii)、熱帶念珠菌(熱帶假絲酵母，Candida tropical)、光滑念珠菌(光滑假絲酵母，Candidaglabrata)、近平滑念珠菌(近平滑假絲酵母,Candida parapsilosis)。其中白色念珠菌致病性最強(qiáng)，也最常見(jiàn)，約占深部真菌感染的70-90%。另一方面，一些新型致病真菌(如毛霉菌屬、鐮孢菌屬、結(jié)合菌屬和足放線病菌屬等)不斷出現(xiàn)。同時(shí)，現(xiàn)有抗真菌藥物對(duì)臨床真菌的有效性也在逐步減弱(產(chǎn)生耐藥性)。因此，尋找結(jié)構(gòu)新穎的廣譜、高效、低毒的抗真菌藥物，尤其是對(duì)深部真菌感染有效的藥物成為研究熱點(diǎn)。為了實(shí)現(xiàn)這個(gè)目標(biāo)可以從兩方面著手:(1)發(fā)現(xiàn)有別于現(xiàn)有抗真菌藥物結(jié)構(gòu)的新型抗真菌活性化合物；(2)開發(fā)出具有全新作用機(jī)制或作用于新靶點(diǎn)的抗真菌活性化合物。
[0004]當(dāng)前臨床上治療深部真菌感染的藥物大致分為四類:(I)三唑類，如氟康唑和伊曲康唑；(2)多烯類，如兩性霉素B ； (3)脂肽類，如米卡芬凈和卡泊芬凈；(4)抗代謝類，如5_氟胞嘧啶(常與其它抗真菌藥物聯(lián)用)。盡管這四類抗真菌藥物較好地滿足了臨床抗真菌治療的需求，但依然存在一定的應(yīng)用局限性。比如:三唑類藥物通常會(huì)對(duì)人體重要的細(xì)胞色素P450酶系(主要的藥物代謝酶)有一定的抑制作用，這將引起明顯干擾別的藥物正常代謝，而且三唑類藥物對(duì)臨床上出現(xiàn)的耐藥菌株無(wú)效；多烯類藥物具有較強(qiáng)的腎毒性，尤其當(dāng)與氨基糖苷類和環(huán)孢霉素這些具有潛在腎毒性的藥物聯(lián)用時(shí)，會(huì)加大其腎毒性；脂肽類藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，通常采用半合成方法制備(聯(lián)合發(fā)酵方法)，導(dǎo)致其價(jià)格昂貴，而且一般不能口服；抗代謝類藥物抗菌譜相對(duì)較窄，并且也存在耐藥性問(wèn)題。所以，現(xiàn)有的臨床抗真菌治療藥物對(duì)于深部真菌感染是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。
[0005]綜上所述，研究開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎、廣譜、高效的抗真菌藥物具有重要的現(xiàn)實(shí)意義和科學(xué)價(jià)值。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種取代咪唑-1-乙烯類化合物及其制備方法和用途，以克服現(xiàn)有技術(shù)中所存在的不足。本發(fā)明所涉及的取代咪唑-1-乙烯類化合物具有全新的取代咪唑-1-乙烯類結(jié)構(gòu)，并選取8種臨床常見(jiàn)條件致病性真菌菌株(包括白假絲酵母(敏感)、白假絲酵母(中介)、白假絲酵母(耐藥)、克柔假絲酵母(敏感)、熱帶假絲酵母(敏感)、光滑假絲酵母(敏感)和近平滑假絲酵母(敏感))，進(jìn)行抗真菌活性測(cè)試?；谒幟艋钚越Y(jié)果，發(fā)現(xiàn)大部分化合物對(duì)其中數(shù)種真菌有較強(qiáng)的抑菌作用，有部分化合物對(duì)8種真菌都有較好的抑制活性，為今后進(jìn)一步設(shè)計(jì)開發(fā)新型廣譜抗真菌藥物提供了結(jié)構(gòu)依據(jù)。
[0007]本發(fā)明的一個(gè)目的是，提供一種取代咪唑-1-乙烯類化合物，其為式I所示化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種取代咪唑-1-乙烯類化合物，其特征在于，所述取代咪唑-1-乙烯類化合物為式I所示化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物，其特征在于，Ar為苯基或取代苯基，其中所述取代苯基的取代基選自:鹵素中一種或二種以上、C1~C3的直鏈或支鏈烷基、C1~C3的直鏈或支鏈烷氧基、硝基、氰基、或六元芳環(huán)基，取代基的數(shù)目為1-4之間的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求2所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物，其特征在于，所述取代基選自:氟、氯、溴、甲基、甲氧基、氰基、硝基、或苯基，取代基的數(shù)目為1-2之間的整數(shù)。
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物，其特征在于，所述取代咪唑-1-乙烯類化合物為:(2Z，4E)-1-苯基-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (2，4- 二氯苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-苯基-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (2-硝基苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-苯基-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-硝基苯基)-戊-2,4- 二烯-1-酮；(2Z，4E)-1-苯基-2-(1Η-咪唑-1-基)-5-(4-氟苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-苯基-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-苯基-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-甲氧基苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-苯基-2- (4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-苯基-2- (4，5- 二氯-1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E) -1，5-雙(4-溴苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(2, 4- 二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(4-氟苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)_5_ (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(聯(lián)苯-4-基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(4-氯苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)_5_ (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(4-氰基苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(4-甲基苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(4-甲氧基苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(3，4- 二氟苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(3-溴-4-氟苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊-2，4-二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(2，4- 二氟苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(吡啶-2-基)-2- (1H-咪唑-1-基)~5~ (4-溴苯基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(呋喃-2-基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊 _2，4- 二烯-1-酮;(2Ζ，4Ε)-1-(5-氟-吡啶-2-基)-2-(1Η-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2，4-二烯-1-酮;(2Z, 4E)-1-(2-硝基-4-氟苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮；(2Z, 4E)-1-(4-氟苯基)-2- (1H-咪唑-1-基)-5- (4-溴苯基)_戊-2，4- 二烯-1-醇；或(Z)-1-(4-氟苯基)-2-(1H-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)_戍_2_烯-1-酮。
5.如權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物的制備方法，包括取代咪唑-1-乙烯類化合物IA、Ib和I。的制備，其中Ia和Ib的制備包括如下步驟: 1)將中間體III溶解于甲苯中，依次加入哌啶、(R5)n-苯丙烯醛或者(R5)n-苯丙醛、冰乙酸，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在60~80°C條件下反應(yīng)2~IOh ;分離得Ia或Ib的粗品； 2)將Ia和Ib的粗品分別重結(jié)晶，得到Ia化合物(2Z，4E)-l-Ar-2-(lH-4-R4-5-R3-咪唑-1-基)-5-((R5) η-苯基)-戊-2，4- 二烯-1-酮或者Ib化合物(2Ζ, 4Ε) -l-Ar-2- (lH-4-R4-5-R3-咪唑—I—基)_5_ ((R5) η-苯基)-戊 _2_ 烯-1-酮； 上述的Ia化合物和Ib化合物的合成路線如下:
6.如權(quán)利要求5所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物的制備方法，其特征在于，所述中間體III的制備包括如下步驟:將中間體II溶解于無(wú)水四氫呋喃中，分別加入4-R4-5-R3-lH-咪唑和三乙胺，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在20~30°C下反應(yīng)10~20h ;分離得中間體II1:l-Ar-2-(lH-4-R4-5-R3-咪唑-1-基)乙酮；其合成路線如下:
7.如權(quán)利要求5所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物的制備方法，其特征在于，其中Ic的制備包括如下步驟:將Ia化合物中的Ia-1I:(2Ζ, 4Ε)-1-(4-氟苯基)-2-(1Η-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)-戊-2，4-二烯-1-酮溶解于無(wú)水甲醇中，加入硼氫化鈉，在20~30°C反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，分離得到I?；衔?(2Ζ，4Ε)-1-(4-氟苯基)-2-(1Η-咪唑-1-基)-5-(4-溴苯基)_戊-2，4- 二烯-1-醇；其中I。的合成路線如下:
8.如權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物在制備治療由白假絲酵母、克柔假絲酵母、熱帶假絲酵母、光滑假絲酵母和近平滑假絲酵母中的一種或多種感染疾病的藥物中的應(yīng)用。
9.如權(quán)利要求8所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物在制備治療由白假絲酵母敏感菌、白假絲酵母中介菌、白假絲酵母耐藥菌、克柔假絲酵母、熱帶假絲酵母、光滑假絲酵母和近平滑假絲酵母中的一種或多種感染疾病的藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述白假絲酵母包括白假絲酵母敏感菌、白假絲酵母中介菌和白假絲酵母耐藥菌中的一種或多種。
10.如權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的取代咪唑-1-乙烯類化合物作為消毒劑或飼料添加劑的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D405/06GK103724271SQ201410018107
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2014年1月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月15日
【發(fā)明者】項(xiàng)明潔, 李劍, 劉錦燕, 劉春麗, 史冊(cè), 魏冰 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院, 華東理工大學(xué)